Diretriz Europeia 2025: Manejo de Tumores Hipofisários Agressivos e Carcinomas

A prevalência de tumores hipofisários clinicamente relevantes varia entre 70 e 100 casos por 100 mil habitantes, com incidência anual de aproximadamente quatro novos casos por 100 mil. O comportamento clínico desses tumores é variável: alguns permanecem estáveis por longos períodos, muitos crescem lentamente e, em casos raros, apresentam crescimento rápido e redicivante. 

Os tumores hipofisários ou pituitários agressivos (TPA) são definidos por tumores invasivos que apresentam progressão tumoral incomumente rápida ou progressão clinicamente relevante apesar das terapias padrão (cirurgia, radioterapia e tratamentos médicos convencionais). Estima-se que sua prevalência seja inferior a 1%. 

Os carcinomas hipofisários (CP) ou tumores neuroendócrinos metastáticos da hipófise são ainda mais raros, representando cerca de 0,2%. Esta diretriz atualiza a publicação de 2018, trazendo recomendações para o manejo dos tumores pituitários agressivos e carcinomas hipofisários. 

Revisão de artigos 

A metodologia foi baseada no sistema GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), utilizado para desenvolver diretrizes clínicas baseadas em evidências. Foram realizadas perguntas clínicas específicas, seguidas de buscas sistemáticas nas bases de dados PubMed, MEDLINE, Embase, Web of Science e Cochrane Library. 

O grupo multidisciplinar, composto por endocrinologistas, neurocirurgiões, patologistas, radioterapeutas, entre outros, revisou os artigos selecionado, sintetizando as evidências e classificando sua qualidade de muito baixa a alta. A força das recomendações foi determinada considerando a qualidade da evidência, a relação entre benefícios e riscos, valores e preferências dos pacientes, e viabilidade de implementação, dividindo as recomendações em “fortes” (recomendadas) e “fracas” (sugeridas). 

Recomendações 

A diretriz enfatiza a importância do acompanhamento multidisciplinar, com equipe experiente composta por endocrinologista, neurocirurgião, neuropatologista, neurorradiologista, radio-oncologista e oncologista. Os pontos principais são: 

• Avaliação: 

– Ressonância magnética (RM) permanece como padrão-ouro para avaliar dimensões, invasão e progressão tumoral; 

– A resposta ao tratamento deve seguir os critérios RECIST 1.1 (resposta completa, parcial, doença estável ou progressiva); 

– Reavaliação radiológica deve ser realizada em três a seis meses, após o tratamento inicial; 

– Avaliação hormonal hipofisária completa em todos os pacientes; 

– Investigação de metástases com RM do encéfalo, coluna e exame de corpo inteiro (PET/CT), quando há suspeita clínica ou radiológica de disseminação tumoral; 

– Diagnóstico histopatológico com colorações imunohistoquímicas para proliferação (contagem mitótica, índice Ki67/MIB1, p53); 

– Análise molecular está indicada em tumores lactotróficos refratários (TP53 e SF3B1) e macroadenomas corticotróficos (TP53 e ATRX); 

– A investigação de alterações moleculares, devido ao risco aumentado de agressividade, deve ser realizada em tumores grau 2b (invasivos com dois ou mais marcadores de proliferação positivos); 

– Testes genéticos germinativos são sugeridos em pacientes jovens, com história familiar de tumores hipofisários, neoplasias endócrinas múltiplas (MEN1) ou outras síndromes associadas. 

• Tratamento Cirúrgico: 

– Continua sendo a primeira linha de tratamento, preferencialmente com neurocirurgião experiente, com objetivo de reduzir o volume tumoral, controlar sintomas clínicos gerados pelo efeito de massa ou hiperprodução hormonal, além de melhorar a resposta às terapias adjuvantes; 

– Reabordagem cirúrgica está indicada antes de novas terapias em casos de ressecção incompleta ou compressão de estruturas críticas. 

• Radioterapia (RT): 

– Indicada em pacientes com progressão tumoral clinicamente relevante, apesar da cirurgia e do tratamento padrão; 

– Deve-se avaliar uma segunda sessão de RT em casos de progressão rápida, mesmo após primeira radioterapia. 

• Tratamento Farmacológico: 

– Análogos dos receptores de somatostatina (acromegalia e doença de Cushing) e agonistas dopaminérgico (prolactinomas) devem ser utilizados em doses máximas toleradas para controle do crescimento tumoral e excesso hormonal. 

• Quimioterapia: 

– Monoterapia com Temozolomida (TMZ) é a primeira linha para TPA e CP; 

– Monitorar parâmetros hematológicos, função hepática e efeitos adversos; 

– Interromper TMZ após três ciclos em caso de progressão; se resposta positiva, manter até 12 ciclos; 

– Novo ciclo pode ser considerado em casos de recorrência, conforme tolerância; 

– Em recidiva ou progressão após TMZ, realizar testes moleculares para orientar terapias; 

– Considerar terapias de segunda linha (capecitabina + TMZ, cisplatina + TMZ, inibidores de tirosina quinase, imunoterapia, terapias direcionadas como everolimo, bevacizumabe e peptídeos radioativos). 

• Cuidados paliativos: 

– Indicado quando a progressão persiste após múltiplas terapias e tratamento ativo não é mais eficaz. 

• Seguimento:  

– RM deve ser realizada a cada dois a 12 meses, conforme a taxa de progressão tumoral prévia, a presença de tumor residual e a localização (proximidade de estruturas vitais); 

– Avaliação hormonal deve ser realizada a cada três a 12 meses, conforme o contexto clínico. 

Conclusão 

A diretriz 2025 da European Society of Endocrinology para tumores hipofisários agressivos e carcinomas representa avanço relevante no manejo dessas neoplasias raras e complexas. Destaca-se a consolidação do papel da temozolomida, uso direcionado da imunoterapia e incorporação de testes moleculares.  

Reforça-se a necessidade da abordagem multidisciplinar para condutas individualizadas, visando melhorar o prognóstico por meio de diagnóstico preciso, terapias personalizadas e vigilância contínua. 

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