Diabetes mellitus e acromegalia: o que você precisa saber?

A acromegalia é uma condição causada normalmente pela produção elevada de GH por um adenoma hipofisário. O GH em excesso promove a hiperprodução do IGF-1, que ao agir nos tecidos periféricos, leva às comorbidades presentes na doença. Apesar de se tratar de uma condição muito rara, seu pronto reconhecimento e tratamento é fundamental, visto que a mortalidade por todas as causas está aumentada na condição quando comparada a população geral, sobretudo devido ao maior risco cardiovascular e risco aumentado de neoplasias. 

Os indivíduos com acromegalia também têm maior risco de desenvolvimento de diabetes. A presença da condição não só é comum como também aumenta em cerca de 2 vezes a mortalidade desses pacientes, sendo imprescindível seu tratamento para mitigação de riscos. Além disso, cerca de 30% dos pacientes com acromegalia têm diabetes ao diagnóstico. 

Curiosamente, o diabetes em indivíduos com acromegalia tem uma fisiopatologia um pouco diferente do encontrado no DM2, com algumas particularidades e cuidados em seu tratamento. 

Tendo esses fatores em mente, aliado a ausência de grandes evidências advindas de ensaios randomizados, foi publicada uma revisão na Nature Endocrine Reviews recentemente a respeito do diabetes em pacientes com acromegalia. 

Leia mais: Dia Mundial da Acromegalia: como identificar e tratar essa doença cada vez menos rara?

Fisiopatologia 

A fisiopatologia do diabetes na acromegalia é diferente da encontrada em outros tipos. O mecanismo central do DM na condição é a resistência insulínica, mas com um padrão particular.  

O excesso de GH na acromegalia promove resistência insulínica muscular e hepática, promovendo aumento de lipólise e não lipogênese, com um fenótipo mais magro do que comumente encontrado em indivíduos com DM2. Além disso, o IGF-1 pode atrapalhar a sinalização celular da insulina no músculo. 

Além disso, a elevação do GH circulante pode promover menor captação muscular de glicose e aumento da produção hepática de glicose, processos intimamente relacionados à fisiopatologia do DM. 

Tratamento da acromegalia 

O manejo da acromegalia por si só pode levar à melhora do diabetes e até mesmo à sua reversão. Dados apontam para uma melhora do DM em cerca de 23 a 58% dos pacientes submetidos à cirurgia hipofisária, com os benefícios se estendendo também àqueles que apresentavam-se apenas com pré diabetes ou intolerância à glicose. 

Quanto aos tratamentos medicamentosos, o uso de análogos de somatostatina de primeira geração (ex: octreotide e lanreotide), que agem com maior afinidade em receptores SSTR2, possuem efeitos neutros em termos de controle de glicemia.  

Opção de tratamento em casos leves, de baixa elevação de IGF-1, os agonistas dopaminérgicos como a cabergolina parecem ter um efeito interessante em termos de controle glicêmico, promovendo melhoras. Já os antagonistas do receptor de GH, como o pegvisomanto, também possuem um efeito mais favorável, ainda que os dados sejam escassos. 

Uso de análogos de somastotatina 

Devemos ter atenção ao uso de análogos de somatostatina de segunda geração como o pasireótide em indivíduos com acromegalia e diabetes. Por ser multi ligante, com maior afinidade pelo SSTR5 (mas também afinidade pelo SSTR1 e 2), possui um clássico efeito de indução de hiperglicemia, que é reversível após sua interrupção. Em ensaio clínico randomizado que avaliou pacientes virgens de tratamento, 57% dos indivíduos que utilizaram pasireotide apresentaram hiperglicemia comparado a 22% dos que utilizaram um análogo de primeira geração. 

O mecanismo pelo qual o pasireotide induz hiperglicemia ocorre tanto pela redução da secreção de insulina como pela redução da secreção de incretinas. 

Por tal motivo, em pacientes utilizando a medicação que desenvolvam hiperglicemia, é preferível considerar o uso de análogos de GLP-1 ou inibidores de DPP-4 (atentando também à questão da presença de colelitíase, que também pode ter sua incidência aumentada pelo uso dos análogos de somatostatina). 

 Comentários sobre casamento 

Apesar da carência de estudos randomizados e de maior duração ou que comparem estratégias para controle glicêmico especificamente em pacientes com acromegalia, os autores da revisão pontuam fatores como o maior risco cardiovascular, retenção hídrica e resistência insulínica como direcionadores do tratamento. 

Dessa forma, os agentes preferíveis para o tratamento do diabetes na acromegalia devem ser: 

• Metformina (melhora da sensibilidade à insulina) 

• Incretinas (possíveis efeitos benéficos em termos cardiovasculares e renais; estímulo à secreção de insulina e eficazes no tratamento da hiperglicemia induzida pelo pasireotide) 

• Inibidores de SGLT-2 (benefícios cardiorrenais, ação diurética; utilizar apenas em indivíduos com controle bioquímico) 

Apesar de não haver estudos apontando para a segurança do uso de inibidores de SGLT-2 nessa população, os autores destacam a importância de se considerar tal classe apenas em indivíduos que estejam sob controle bioquímico. Tal recomendação se baseia na possibilidade de maior risco de cetoacidose diabética em indivíduos que não estão sob controle hormonal devido ao alto nível circulante de GH, hormônio contrarregulador. O cuidado deve ser estendido também àqueles em uso de pasireotide, uma vez que a droga pode inibir a secreção de insulina, mecanismo que também pode facilitar a instalação de cetoacidose. 

Veja também: Diagnóstico e manejo da acromegalia [podcast]

Perspectivas 

Apesar de uma condição rara, o manejo adequado da acromegalia pode normalizar o risco de mortalidade comparado à população geral e também levar à remissão do diabetes. Para isso, é fundamental o diagnóstico precoce, reconhecimento e encaminhamento para centros de referência. 

O manejo do diabetes pode ser um desafio em si. Devemos atentar ao uso do pasireotide, ainda que a hiperglicemia induzida pela medicação seja reversível. Quanto ao tratamento do diabetes em si, o próprio controle hormonal da acromegalia parece desempenhar um papel fundamental em seu controle. Ainda, com relação ao tratamento medicamentoso específico do DM, apesar da carência de grandes ensaios randomizados, devemos ter cuidado no uso dos inibidores de SGLT-2 conforme discutido (apesar de não haver uma contraindicação formal) e levarmos em conta os mecanismos associados à fisiopatologia para melhores resultados. Novos estudos envolvendo essa população são necessários para otimização dos níveis de evidência acerca do tema.