Tratamento de fertilidade aumenta o risco de melanoma?

Os medicamentos indutores da ovulação, amplamente utilizados nos tratamentos para infertilidade, têm levantado preocupações sobre sua possível associação com o risco de desenvolvimento do melanoma. Embora a radiação ultravioleta permaneça como principal fator de risco para essa neoplasia, o papel dos hormônios sexuais na biologia dos melanócitos ainda é um tema controverso. Essa questão é abordada nessa revisão sistemática e meta-análise, partindo da hipótese de que esses medicamentos, ao promoverem elevação transitória dos níveis hormonais, especialmente progesterona e estrogênio, poderiam influenciar vias biológicas relacionadas à melanogênese e progressão tumoral. O objetivo da revisão foi avaliar se mulheres inférteis submetidas a tratamentos de fertilidade apresentam maior incidência de melanoma em comparação com mulheres inférteis não tratadas.

Como a revisão foi conduzida e quais estudos foram incluídos

A revisão seguiu as recomendações PRISMA e foi registrada no PROSPERO. Os autores realizaram buscas nas plataformas PubMed, Scopus, Embase e Cochrane Central, com inclusão de estudos observacionais que avaliassem mulheres inférteis em idade reprodutiva, sem câncer de pele no início do seguimento, expostas a tratamentos como clomifeno, gonadotrofinas, análogos de GnRH ou técnicas de reprodução assistida. A qualidade metodológica foi avaliada pela escala Newcastle-Ottawa, e as estimativas combinadas foram calculadas por modelo de efeitos aleatórios.

Mais de 322 mil mulheres analisadas em seguimento de até 35 anos

Foram incluídos 14 estudos de coorte, com seguimento de 8 a 35 anos, totalizando 322.105 mulheres inférteis. Dessas, 184.255 foram expostas a tratamentos de fertilidade e 137.850 não receberam tratamento. A análise demonstrou aumento estatisticamente significativo do risco de melanoma associado a qualquer tratamento de fertilidade. Entretanto, as análises por subgrupos — clomifeno, gonadotrofinas e reprodução assistida — não representaram associações estatisticamente significativas de forma isolada.

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Por que o efeito hormonal cumulativo pode ser a explicação mais plausível

Os autores interpretaram esses achados como sugestivos de um aumento discreto do risco de melanoma associado à exposição global aos tratamentos de infertilidade, possivelmente por efeito hormonal cumulativo, e não por ação de uma única medicação. A explicação biológica é sustentada pela presença de receptores de estrogênio em melanócitos e células de melanoma, além da possível ativação de vias envolvidas em proliferação e sobrevivência celular, como PI3K/AKT e MAPK/ERK.

A associação permanece controversa, pois os estudos incluídos apresentaram resultados heterogêneos. As limitações incluem o desenho observacional das coortes, risco de viés de seleção, confundimento residual e ausência de ajuste adequado para fatores clássicos de risco para melanoma, como exposição à radiação ultravioleta, fototipo, histórico familiar, nevos atípicos e predisposição genética — a exemplo da mutação CDKN2A.

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Maior vigilância dermatológica é recomendada para mulheres com fatores de risco adicionais

Os autores concluem recomendando maior vigilância dermatológica em mulheres com fatores adicionais de risco para melanoma e reforçam a necessidade de estudos prospectivos, com seguimento prolongado, avaliação dermatológica sistemática e controle de confundidores, para otimizar as estratégias de prevenção nessa população.

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