Transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas: prevenindo a GVHD aguda?

Doença enxerto contra hospedeiro (GVHD = graft-versus-host disease) aguda representa uma das principais complicações do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas, sendo responsável por grande número de óbitos. Dessa forma, medidas de profilaxia são fundamentais.

A dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), também conhecida como CD26, é um receptor transmembrana presente nos linfócitos T, que participa do processo de ativação de tais células. Análises com ratos mostraram que a supressão do receptor previne a ocorrência de GVHD, sem a perda do efeito enxerto contra tumor.

A sitagliptina é um inibidor de DPP-4 aprovado para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2. Estudo de fase II recém-publicado na New England Journal of Medicine teve como objetivo avaliar a eficácia e segurança do uso da droga associada a tacrolimo e sirolimo na redução da incidência de GVHD aguda graus II a IV.

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GVHD aguda

A gravidade da GVHD varia de acordo com o grau de acometimento cutâneo, hepático e intestinal.

Pele:

• Estágio 1: rash maculopapular < 25% da superfície corporal;
• Estágio 2: rash maculopapular entre 25 e 50% da superfície corporal;
• Estágio 3: eritrodermia generalizada;
• Estágio 4: eritrodermia generalizada com bolhas e descamação.

Fígado:

• Estágio 1: bilirrubina entre 2,0 e 3,0 mg/dL e TGO entre 150 e 750 UI;
• Estágio 2: bilirrubina entre 3,1 e 6,0 mg/dL;
• Estágio 3: bilirrubina entre 6,1 e 15,0 mg/dL;
• Estágio 4: bilirrubina > 15,0 mg/dL.

Trato gastrointestinal:

• Estágio 1: diarreia > 30 mL/kg ou > 500 mL/dia;
• Estágio 2: diarreia > 60 mL/kg ou > 1.000 mL/dia;
• Estágio 3: diarreia > 90 mL/kg ou > 1.500 mL/dia;
• Estágio 4: diarreia > 90 mL/kg ou > 2.000 mL/kg, ou dor abdominal severa com ou sem íleo.

Graus de GVHD:

• Grau I: acometimento cutâneo estágio 1 ou 2; ausência de acometimento hepático ou intestinal; performance status (ECOG) 0;
• Grau II: acometimento cutâneo estágio 1 a 3; acometimento hepático ou intestinal estágio 1; performance status (ECOG) 1;
• Grau III: acometimento cutâneo, hepático ou intestinal estágio 2 ou 3; performance status (ECOG) 2;
• Grau IV: acometimento cutâneo estágio 1 a 4; acometimento hepático ou intestinal estágio 2 a 4; performance status (ECOG) 3.

Métodos

Foram analisados 36 pacientes, com leucemia mieloide aguda (53%), leucemia linfoblástica aguda (25%), síndrome mielodisplasia de alto risco (11%) ou leucemia mieloide crônica com falha terapêutica a mais de dois inibidores de tirosina quinase ou em fase acelerada ou crise blástica (11%). Eles foram submetidos a condicionamento mieloablativo e posterior transplante de células-tronco, coletadas do sangue periférico de doadores aparentados (36%) ou não (64%). A mediana de idade foi de 46 anos, e 53% eram do sexo feminino.

A sitagliptina foi administrada na dose de 600 mg a cada 12 horas entre o D-1 e o D+14 do transplante. Oito indivíduos não receberam a profilaxia completa principalmente devido à dificuldade em engolir os comprimidos por conta da mucosite ou devido a náuseas e vômitos. No geral, a droga foi bem tolerada.

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Resultados

GVHD aguda foi observada em dois pacientes até o D+100 (incidência de 5%): um desenvolveu GVHD grau II no D+81, e o outro teve GVHD grau IV no D+29. Em ambos os casos, o doador foi não aparentado.

Nenhum participante foi a óbito por causas não relacionadas à recidiva de doença de base, e quase metade dos indivíduos não apresentou GVHD após um ano de seguimento.

Conclusões

Os autores observaram menor incidência de GVHD aguda graus II a IV entre os pacientes submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas quando feita profilaxia com sitagliptina, tacrolimo e sirolimo. Os dados são similares ao de publicação anterior que avaliou o uso do inibidor de DPP-4 em receptores de células-tronco hematopoiéticas obtidas a partir de cordão umbilical. No entanto, há a necessidade de estudos randomizados para melhor fundamentar o uso de sitagliptina no cenário do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas, além de estabelecer um consenso quanto à dosagem e à duração da profilaxia.

Referências bibliográficas:

• Farag SS, et al. Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibition for Prophylaxis of Acute Graft-versus-Host Disease. New England Journal of Medicine. 2021;384(1): 11-19. doi: 1056/NEJMoa2027372
• Przepiorka D, Weisdorf D, Martin P, Klingemann HG, Beatty P, Hows J, et al. 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading. Bone Marrow Transplant. 1995;15:825–828.