Microbiota intestinal e manejo clínico da diarreia

O microbioma intestinal constitui um ecossistema altamente complexo composto por bactérias, vírus (incluindo bacteriófagos), fungos, arqueias e outros eucariotos, com estimativa de dezenas a centenas de trilhões de microrganismos no trato gastrointestinal humano.¹ A composição do microbioma intestinal é moldada desde o nascimento e continuamente remodelada, sendo afetada por inúmeros fatores, como dieta, via de parto, ambiente, alimentação, idade e exposição a antibióticos, entre outros.¹ Na infância, o microbioma está em fase de estabelecimento e maturação, tornando-se mais suscetível a perturbações. Sabe-se que a microbiota desempenha um papel central na saúde humana, com papel importante na manutenção da integridade/função de barreira do epitélio intestinal, digestão, metabolismo, interação com o sistema nervoso central (eixo cérebro-intestino-microbiota) e síntese de diversas substâncias, como ácidos graxos de cadeia curta. Além disso, ajuda a combater infecções e inflamações interagindo e modulando nosso sistema imunológico.¹

Entre as condições relacionadas ao desequilíbrio do microbioma, destaca-se a diarreia aguda, definida pela organização mundial de saúde como três ou mais evacuações com fezes pastosas a líquidas em 24 horas.² A diarreia aguda é uma das principais causas de morbimortalidade entre crianças menores de 5 anos, sendo responsável por cerca de 445 mil mortes por ano nessa faixa etária.³ A restauração do microbioma para um estado saudável pré-disbiose pode ser feita através da remoção do fator desencadeante (por exemplo, antibiótico) e/ou ocorrer por meio de abordagens terapêuticas específicas, como suplementação pré e probiótica.¹ Probióticos são definidos como “microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem um benefício à saúde do hospedeiro”.⁴

O Bacillus clausii é um dos probióticos mais estudados para tratamento das diarreias agudas. Bacillus clausii é uma bactéria gram positiva, formadora de esporos, característica que confere vantagens farmacotécnicas e biológicas: resistência ao pH gástrico, maior estabilidade durante armazenamento e potencial de sobreviver ao trânsito gastrointestinal até o intestino. Essa resistência à passagem gástrica e a capacidade de germinação em condições intestinais sustentam a plausibilidade de viabilidade ao sítio de ação.⁵

Efeitos dos probióticos

Do ponto de vista mecanístico, os efeitos propostos incluem:⁵

• Resistência ácido-gástrica, bile e germinação controlada no intestino;
• Produção de substâncias antimicrobianas (ex: clausina), com possível impacto na competição contra patógenos;
• Resistência a antibióticos, sem comprometer a segurança, permitindo uso concomitante a antimicrobiano (ex: clausii UBBC07 mostrou-se resistente a três antibióticos: clindamicina, eritromicina e cloranfenicol, sendo os genes relacionados à resistência não transmissíveis a outros organismos);⁶
• Modulação imune (indução de respostas regulatórias/anti-inflamatórias e reforço de defesa de mucosa, produção de IgA);
• Efeito de barreira (redução de permeabilidade e suporte às junções firmes);
• Produção de vitaminas.

Os efeitos de probióticos não devem ser extrapolados entre espécies nem entre cepas de uma mesma espécie. Diferentes cepas de B. clausii, incluindo O/C, N/R, SIN e T, DSM 8716T, DSM 2512, DSM 9783, UBBC07, ANA39, CS108, XJ21 e XJ26, foram caracterizadas in vitro quanto à sua capacidade de tolerar condições que mimetizam o trânsito gastrointestinal humano.⁵ O B. clausii UBBC07, especificamente na dose de 2 × 10⁹ unidades formadoras de colônia (UFC), duas vezes ao dia, por dez dias, foi seguro e eficaz para aliviar os sintomas de diarreia aguda em adultos. Nesse estudo, a duração média da diarreia diminuiu de 34,81±4,69 para 9,26±3,05 minutos por dia (P<0,0001), a frequência de evacuações reduziu de 6,96±1,05 para 1,78±0,50 vezes ao dia (P<0,0001), a dor abdominal diminuiu de 3,22±0,93 (intensa) para 0,74±0,71 (ausente) (P<0,0001), e a consistência das fezes melhorou de 3,93±0,38 (aquosa) para 1,22±0,42 (pastosa) (P<0,0001).⁷  De modo semelhante, em crianças menores de 5 anos, a suplementação de B. clausii UBBC07 (2 × 10⁹ UFC/5 ml) na forma de suspensão de esporos, duas vezes ao dia, por cinco dias, foi segura e reduziu efetivamente a gravidade da diarreia (duração e número de evacuações) em comparação ao placebo em ensaio clínico randomizado controlado realizado na Índia.⁸

Recomendações gerais

Os probióticos são recomendados por algumas das diretrizes vigentes como agentes adjuvantes no tratamento da diarreia aguda e pós-antibiótico. No entanto, a escolha das melhores cepas é ainda controversa, e o nível de evidência é baixo.^9-11 Uma revisão sistemática de 2020, que incluiu 82 ensaios clínicos randomizados com um total de 12.127 participantes (principalmente crianças), relatou uma redução de 36% no risco de diarreia com duração de 48 horas ou mais em pessoas que receberam probióticos em comparação com aquelas que não receberam, sendo que os probióticos também reduziram a duração média da diarreia em 21,3 horas.¹²

Finalmente, é importante salientar que o uso de probióticos não deve retardar a avaliação de pacientes com sinais de alarme, como: ¹³

• sinais de desidratação moderada/grave, letargia, hipotensão;
• sangue nas fezes, dor abdominal intensa ou progressiva, febre alta persistente;
• vômitos incoercíveis, incapacidade de hidratar;
• menores de 3 meses de idade;
• diarreia com duração superior a sete dias, perda ponderal importante, suspeita de infecção por Clostridioides difficile;
• comorbidades relevantes (imunossupressão, doença inflamatória intestinal, transplantados).

Esses pacientes devem ser referenciados a serviços de urgência para adequada hidratação, investigação e tratamento específico com antimicrobiano quando indicado.

Mensagens prática

A diarreia aguda e a diarreia associada a antibióticos são condições altamente prevalentes na prática clínica e, além da reidratação e do manejo etiológico quando indicado, estratégias adjuvantes que favoreçam a recuperação da homeostase intestinal podem ser úteis em cenários selecionados.

Nesse contexto, a microbiota intestinal ocupa papel central, de modo que intervenções voltadas à recomposição microbiana têm racional fisiopatológico consistente e podem reduzir a duração dos sintomas. Entre os probióticos, Bacillus clausii (ex: UBBC07) destaca-se por características farmacobiológicas relevantes — formação de esporos, resistência ao pH gástrico e boa estabilidade, com maior probabilidade de viabilidade até o intestino — além de mecanismos propostos, como competição contra patógenos, produção de substâncias antimicrobianas, modulação imune e suporte à barreira epitelial.