Cannabis e dor: da fisiopatologia aos ensaios clínicos

O uso da Cannabis é conhecido há milhares de anos por meio de rituais religiosos, por curandeiros e até para a extração das fibras.

Além disso, o potencial terapêutico, importante aliado ao interesse científico contínuo, fez com que diversos estudos fossem realizados nos últimos anos, na tentativa e prerrogativa de novas descobertas terapêuticas do uso das substâncias derivadas da Cannabis ¹.

Cannabis e dor: como funciona?

Estímulos neuronais e não neuronais da dor alteram o sistema endocanabinóide, modulando a condução de dor, mitigando a sensibilização e a inflamação por meio da ativação de receptores canabinóides (molecularmente semelhantes ao THC – tetrahidrocanabinol)². O funcionamento de todas as interações bioquímicas e farmacológicas dos produtos a base da cannabis são dependentes do sistema endocanabinóide.

Neste caso, estamos falando de receptores e ligadores endógenos, que a partir da semelhança de moléculas (os fitocanabinóides, por exemplo) se ligam aos receptores endógenos e desencadeiam uma cascada de sinalização celular, com consequente ações distintas no organismo².

Os receptores são conhecidos como CB1 e CB2, distribuídos amplamente nos tecidos, e os ligantes, anandamida (N-araquidonoil etanolamina) e o 2-araquidonoil glicerol (2AG), sendo os endocanabinoides mais estudados².

Dessa forma, os receptores canabinóides, os endocanabinóides e as enzimas que catalisam a degradação e síntese, constituem o sistema endocanabinóide.

Ação dos receptores no combate da dor

Os receptores CB1 modulam a liberação de neurotransmissores no cérebro e na medula espinhal. Eles estão presentes em neurônios sensoriais nociceptivos e não nociceptivos do gânglio da raiz dorsal e do gânglio trigeminal, bem como em macrófagos, mastócitos e queratinócitos epidérmicos^2-6.

Já os receptores CB2 são expressos em níveis consideráveis em células de origem hematopoiética. Poucos receptores CB2 são localizados no encéfalo, medula espinhal e gânglio da raiz dorsal, mas possuem ação sinérgica, aumentando a resposta a danos nos nervos periféricos.

Nesse mesmo mecanismo complexo de sinalização, os endocanabinoides anandamida e 2AG também estão relacionados às vias de COX (ciclooxigenases), sendo fatores determinantes no processo álgico/antiálgico^7,8.

Resultado dos estudos sobre cannabis e dor

Os resultados de estudos que avaliam a farmacoterapia com Cannabis para dor demonstram os efeitos complexos da analgesia relacionada à planta.

São diversos ensaios clínicos randomizados e controlados que mostram a Cannabis como uma farmacoterapia com efeitos positivos para a dor⁹.

Em uma revisão sistemática e meta-análise de canabinóides para uso médico, publicado no periódico JAMA, com 79 estudos e abordando 6.462 pacientes, apresentou indicações da Cannabis medicinal para:

• Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia;

• Estímulo de apetite em pacientes com HIV/AIDS;

• Espasticidade na esclerose múltipla ou paraplegia;

• Depressão;

• Transtornos ansiosos;

• Desordens do sono;

• Psicose;

• Glaucoma; e

• Síndrome de Tourette.

Quando analisado os desfechos relacionados a dor, 28 estudos com 2.454 pacientes foram incluídos na análise. Destaca-se que os ensaios clínicos tiveram diferentes meios do uso da Cannabis (em tinturas orais, spray para mucosa oral, via inalatória), sendo a maioria dos estudos controlado por placebo, sem outras intervenções ou uso de demais medicamentos na abordagem da dor.

A avaliação ainda incluía grupos heterogêneos de dor como a neuropática, dor relacionada ao câncer, dor de origem central, dor induzida por quimioterapia e dor relacionada a neuropatia no paciente com HIV.

Os resultados mostraram que, em comparação com placebo, os canabinóides foram associados a uma maior redução da dor (37% vs. 31%; OR 1,41, IC 95% 0,99 a 2,00) e maior redução média nas classificações numéricas de dor (-0,46, IC 95% -0,80 a 0,11)(10), com nível de evidências moderado para o uso de canabinóides no tratamento da dor crônica, principalmente dor neuropática.

Além disso, fora incluído a avaliação da qualidade de vida dos pacientes, sem diferença estatística após inventário EQ-5D (do inglês EuroQOL- 5 dimension).

Nessa metanálise em questão, o grupo intervenção apresentou maior número de efeitos colaterais a curto prazo, destacando-se os efeitos gastrointestinais (boca seca e diarreia) sonolência, fadiga, vertigem e sintomas de ansiedade e euforia.

Congruente ao resultado positivo obtido, em uma revisão da Cochrane incluindo 16 estudos com 1.750 participantes avaliou o uso da Cannabis medicinal para tratamento da dor.

O estudo comparou os produtos com THC/CBD por mucosa oral, produtos sintéticos, derivados de THC, sendo a maioria dos estudos comparado por placebo, sendo somente um estudo com uso de analgésico opioide como estratégia no controle da dor¹¹.

O desfecho primário definia uma melhora de 50% ou mais no alívio da dor, onde os medicamentos à base de Cannabis puderam aumentar o alívio dos sintomas em relação ao grupo placebo (21% versus 17%).

Em segundo endpoint (alívio da dor de 30% ou mais em comparação com placebo), também notou melhora do controle álgico (39% versus 33%; RD 0,09 (IC 95% 0,03 a 0,15)¹¹.

Com relação aos eventos adversos, os resultados foram semelhantes a meta-análise já citada, com maior prevalência de efeitos colaterais bem como abandono do estudo no grupo Cannabis em relação ao grupo placebo (10% no grupo cannabis e 5% no grupo placebo).

Porém, não houve evidências suficientes para determinar se os medicamentos à base de Cannabis aumentam a frequência de eventos adversos graves em comparação com placebo (RD 0,01 (IC 95% -0,01 a 0,03)¹¹.

Vale reforçar que pelo perfil de biossegurança e efeitos colaterais na maioria dos casos autolimitados e leves, aliado aos resultados positivos no tratamento da dor, podem reforçar o tratamento desses pacientes com cannabis.

Aplicação na prática clínica

Em pacientes com proposta de tratamento e abordagem da dor, utiliza-se geralmente terapia CBD/THC ratio 1:1. Entretanto, alguns estudiosos e opiniões de experts também sugerem a tentativa da terapia com CBD isolado caso o paciente apresente contraindicações ao uso de THC (como em paciente agitados, com potencial de euforia)¹².

Recomenda-se início com baixas dosagens, com titulação gradual conforme resposta terapêutica. A estratégia de step-up, com uma dosagem inicial geralmente baseada por peso/dia, com progressão a cada 3/5 dias pode ser uma maneira favorável, principalmente para pacientes com maior probabilidade de efeitos colaterais, mesmo esses sendo na grande maioria autolimitados e leves.

Em pacientes idosos ou frágeis, a titulação pode ser mais lenta, ao contrário de pacientes que já tenham consumido produtos à base de Cannabis anteriormente, os quais usualmente demanda dosagens maiores com progressões mais rápidas com o uso da medicação ¹³.

Autor: