Existe heterogeneidade de resposta ao tratamento anti-hipertensivo?

A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é altamente prevalente no mundo e apenas 25% das mulheres e 20% dos homens alcançam os alvos terapêuticos com medicação. Muitos ainda são tratados em monoterapia e boa parte apresenta eventos adversos e má aderência, que prejudicam o tratamento anti-hipertensivo.

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Ainda não é conhecido se a escolha do tratamento ótimo deve variar entre os indivíduos e se metas individuais poderiam maximizar os benefícios desse tratamento. Foi, então, realizado um estudo, o PHYSIC trial, que avaliou o potencial de usar medicações específicas para pacientes específicos, com objetivo de maximizar os efeitos na pressão arterial (PA).

Métodos do estudo e população envolvida

Esse estudo utilizou o desenho de crossover, no qual alguns dos tratamentos foram testados de forma repetida no mesmo participante. Isso possibilitou analisar diferenças na resposta ao tratamento, tanto em diferentes pacientes quanto no mesmo, permitindo avaliar a constância da resposta à medicação e a magnitude provável de um tratamento individualizado.

Os critérios de inclusão eram pacientes entre 40 e 75 anos, com diagnóstico de HAS e PA sistólica (PAS) entre 140 e 159 mmHg, em até 5 anos do início do estudo, e que não estavam em tratamento farmacológico ou usavam apenas uma medicação.

Os pacientes passavam por um período de run-in de duas semanas, no qual usavam placebo, seguido de uma sequência de seis períodos de tratamentos aleatórios, com candesartana 16 mg, lisinopril 20 mg, anlodipino 10 mg ou hidroclorotiazida 25 mg. Dois desses tratamentos eram repetidos aleatoriamente.

Cada período de tratamento anti-hipertensivo era de nove semanas, sendo com metade da dose das medicações nas duas primeiras semanas e a dose total nas outras sete. Entre cada tratamento, havia uma semana de uso de placebo. Todos os pacientes recebiam o tratamento com as quatro medicações, sendo a ordem randomizada, e tinham um segundo período de tratamento com duas delas.

O desfecho primário era a medida da PA durante o dia, avaliada pelo MAPA, que era realizada nas últimas 24 horas de cada período de tratamento.

Resultados

Foram incluídos 280 pacientes com um total de 1.680 períodos de tratamento. Os participantes tinham idade média de 64 anos e 54,3% eram homens. O tempo médio de diagnóstico de HAS era de 3 anos, 62% tinham sido tratados em monoterapia e a PA média no consultório após a fase de run-in era 154×89 mmHg.

A PA era mais alta quando os pacientes usaram hidroclorotiazida comparado a todas as outras, anlodipino comparado a lisinopril e candesartana comparado a lisinopril. Houve grande variabilidade da PAS entre os pacientes no geral, inclusive entre os pacientes usando a mesma medicação e no mesmo paciente ao avaliar os dois períodos com a mesma medicação. Não houve grande variabilidade ao comparar hidroclorotiazida com anlodipino e lisinopril com candesartana.

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Análises de um possível tratamento personalizado mostraram que o uso de monoterapia em dose individualizada levaria à redução adicional da PAS de 4,4 mmHg comparado à dose fixa. Avaliando-se o lisinopril (o mais efetivo), a redução da PA com tratamento personalizado seria de 3,1mmHg.

Esse estudo mostrou que as quatro classes de medicação tiveram variação na efetividade de tratamento entre os indivíduos e um potencial de maior redução da PA com tratamento personalizado. A redução adicional da PA alcançável foi significativa.

A resposta ao tratamento foi semelhante para os pares lisinopril-candersartana e anlodipino-hidroclorotiazida. Todas as outras comparações mostraram que escolher entre um e outro fez diferença, sendo melhor escolher candesartana ou lisinopril em relação a anlodipino.

Comentários e conclusão

Os resultados desse estudo reforçam a necessidade de definir meios para identificar quais indivíduos se beneficiarão mais de um ou outro tratamento, seja por meio da identificação de fenótipos mais associados à melhor resposta a uma classe de medicação, seja por avaliação individual a cada tratamento.

A quantidade de pacientes desse estudo era pequena e composta de um subgrupo homogêneo de pacientes com hipertensão estágio I, não sendo possível extrapolar esses achados para outros subgrupos de hipertensos.

Estudos adicionais são necessários para confirmar esses achados de heterogeneidade na resposta ao tratamento anti-hipertensivo e para testar uma possível personalização do tratamento quando necessárias duas ou mais medicações, além de identificar mecanismos que permitam essa personalização na prática clínica.