ESC 2023: Estudo Zeus e novo alvo terapêutico na doença aterosclerótica

A inflamação tem papel central na doença aterosclerótica, influenciando seu desenvolvimento e progressão. Isso vem sendo demonstrado tanto em estudos experimentais quanto em estudos clínicos realizados nos últimos anos.

As vias de inflamação são cada vez mais conhecidas e medicações que atuam em pontos específicos vêm sendo testadas com benefício cardiovascular. Uma das vias principais é a que envolve a interleucina (IL) 6.

Como consequência da presença de cristais de colesterol, alterações nos neutrófilos e hipóxia, ocorre ativação do inflamassoma NLRP3. Isto leva a aumento da IL-1β, que estimula a IL-6. Em conjunto, levam à produção de fibrinogênio e PAI-1 no fígado e inflamação vascular, disfunção endotelial e aterosclerose. Ocorre também aumento de proteína C reativa (PCR), utilizada como marcador inflamatório.

Alguns exemplos de medicações que atuam nesta via e têm benefício na doença aterosclerótica são o canakinumabe e tocilizumabe, que inibem a IL-1β. Uma nova medicação, ziltivekimabe, anticorpo monoclonal específico para aterosclerose que tem como alvo a IL-6, está sendo testada em um novo estudo, apresentado no Congresso Europeu de Cardiologia.

Foi feita uma apresentação sobre o estudo ZEUS, com enfoque no embasamento para sua realização e dados bastante interessantes sobre inflamação e doença aterosclerótica. Abaixo, encontram-se os principais pontos abordados.

Não há dúvidas de que a redução do colesterol é fundamental na prevenção secundária de pacientes com doença arterial coronariana (DAC) e o risco residual baseado no colesterol é sempre avaliado, no intuito de ser reduzido ao máximo. Assim, temos a meta de LDL e os diversos medicamentos desenvolvidos para atingi-la. Apesar disso, ainda há pacientes com risco residual aumentado e a proteína C reativa ultra-sensível (PCRUS), marcador de inflamação sistêmica, parece predizer eventos, inclusive melhor que o LDL. Então, vem se falando em risco residual inflamatório e em como reduzi-lo.

Avaliação de mais de 30 mil pacientes dos estudos PROMINENT, REDUCE-IT, STRENGHT mostrou que a PCRUS é determinante de morte cardiovascular mais forte que o LDL. Pacientes com PCRUS ≥ 2mg/L tiveram risco significativamente maior que os com PCRUS < 2mg/dL, mesmo quando os valores de LDL estavam abaixo de 70mg/dL.

Os níveis desejados atualmente são de PCRUS < 1mg/L (risco baixo). Níveis entre 1 e 3mg/L indicam risco moderado e maior que 3mg/L alto risco. Valores maiores que 10mg/L indicam possível resposta de fase aguda.

A partir desses dados foi feito o estudo CANTOS, que testou o canakinumabe e mostrou redução de 25% de eventos adversos cardiovasculares maiores (MACE) no seguimento de 5 anos, com redução de PCRUS e IL-6, sem alteração dos níveis de LDL e pressão arterial.

Dois outros estudos mais recentes na população com DAC, COLCOT e LoDoCo2 avaliaram uso de doses baixas de colchicina, anti-inflamatório que atua se ligando a tubulina e inibindo sua polimerização, o que resulta em inibição do inflamassoma, alteração nos neutrófilos e interfere nas interações neutrófilo-plaquetas. Esses estudos mostraram redução de mais de 30% na ocorrência de MACE e essa medicação já é indicada para prevenção secundária em pacientes com DAC. Porém, há uma ressalva: deve ser evitada em pacientes com doença renal crônica (DRC).

A DRC também é caracterizada por um estado inflamatório persistente, com níveis de citocinas aumentados. A lesão renal mediada pelas vias imune e inflamatória em decorrência da aterosclerose pode, por sua vez, resultar em progressão mais acelerada da própria aterosclerose.

Já foi visto que quanto maior os níveis de IL-6 em pacientes com DRC, maior o risco de morte cardiovascular e MACE e a magnitude do risco aumenta com a piora de função renal, ou seja, pacientes com os mesmos níveis aumentados de IL-6 têm maior risco quanto pior for sua função renal. Assim, pacientes com DRC e DAC que tem IL-6 aumentada podem representar uma população com benefício de tratamento anti-inflamatório. Aqui entra o papel do ziltivekimabe.

Estudos prévios mostraram que esta nova medicação levou a redução importante da PCRUS nas doses de 7,5, 15 e 30mg, sendo que na maior dose todos os pacientes tiveram redução desse marcador.

O estudo ZEUS avaliará 6200 pacientes que serão randomizados para receber o ziltivekimabe na dose de 15mg, via subcutânea, 1x por mês, ou placebo. Os pacientes incluídos serão os com DAC, DRC estágios 3 e 4 e PCRUS ≥ 2mg/L e os desfechos avaliados serão MACE e progressão de doença renal.

Conclui-se então que é importante utilizar a PCRUS como marcador de risco cardiovascular e a inflamação deve ser considerada uma nova meta terapêutica, em conjunto com a meta de LDL nos pacientes com DAC. Isto ainda não está implementado uniformemente na prática clínica, já que a dosagem da PCRUS não é feita de rotina, inclusive, porque até recentemente não havia meios de intervir e mudar os desfechos baseado nesta avaliação. Em breve, o estudo ZEUS poderá trazer mais resultados animadores e uma nova medicação para reduzir risco cardiovascular.