Eplerenona no tratamento da insuficiência cardíaca crônica

A aldosterona é um hormônio mineralocorticoide produzido principalmente pelo córtex adrenal em resposta à angiotensina II, hipercalemia e corticotropina.¹ Além de suas propriedades mineralocorticoides clássicas, que podem levar à hipocalemia e hipomagnesemia, a aldosterona apresenta outros efeitos adversos que podem contribuir na fisiopatologia da IC, como inflamação, rigidez vascular, formação de colágeno e necrose miocárdica.^1,2 Como a angiotensina II impede a liberação de renina por feedback negativo, ocorre um grande aumento na disponibilização da renina plasmática com a administração de inibidores da ECA e BRA.^1,2 Além disso, a aldosterona plasmática retorna aos níveis pré-tratamento após várias semanas de terapia em até 40% dos pacientes, seja por vias não dependentes da ECA ou por aumento nas concentrações séricas de potássio. Os antagonistas mineralocorticoides (ARMs) bloqueiam receptores que se ligam à aldosterona e, em diferentes graus de afinidade, outros receptores de hormônios esteroides, como corticosteroides e andrógenos.^3,4

A introdução de um ARM demonstrou ser capaz de reduzir a morbidade e a mortalidade de pacientes com ICFEr, bem como aqueles com disfunção sistólica do VE após infarto agudo do miocárdio.³ Esses benefícios clínicos foram demonstrados em alguns ensaios clínicos randomizados bem conduzidos, incluindo os estudos RALES⁵, EPHESUS⁶ e EMPHASIS-HF. A tabela 1 traz as principais características que diferenciam os dois ARMs disponíveis para tratamento da ICFEr, a espironolactona e a eplerenone. A espironolactona foi testada no estudo RALES em indivíduos com ICFEr NYHA III-IV recebendo diuréticos de alça, iECA e, na maioria dos casos, digoxina, e mostrou uma redução de 30% no risco relativo de mortalidade por todas as causas quando comparada ao placebo, sem aumento no risco de hipercalemia grave ou insuficiência renal. No entanto, a espironolactona foi associada a relatos de ginecomastia ou sensibilidade mamária em 10% dos homens (contra 1% no grupo placebo).⁵ Estudos de fase 4 (pós-comercialização) indicam taxas ainda maiores de efeitos hormonais com a espironolactona, algo em torno de 25-30% dos pacientes. Isso acontece porque a espironolactona interfere na produção de testosterona e aumenta sua conversão periférica em estradiol, aumentando a biodisponibilidade do estrogênio.⁷ A título de curiosidade, a espironolactona pode ser utilizada como terapia hormonal feminilizante em mulheres transexuais.⁸ Outros efeitos colaterais da espironolactona incluem irregularidades menstruais em mulheres na pré-menopausa e impotência e diminuição da libido em homens.⁷

Logo após a publicação do RALES, a eplerenona foi projetada a partir da estrutura básica da espironolactona para ter maior seletividade e menor atividade antiandrogênica em comparação com a espironolactona.⁴ Isso motivou o estudo EPHESUS, que investigou a eplerenona no tratamento de pacientes com disfunção sistólica do VE após um infarto do miocárdio⁶, bem como o estudo EMPHASIS-HF, que investigou a eplerenona no tratamento de pacientes com ICFEr em NYHA II.⁹ Ambos foram estudos positivos, reforçando os benefícios da eplerenona na melhoria da sobrevida e das hospitalizações em pacientes com ICFEr, mas com menos efeitos colaterais endocrinológicos em comparação à espironolactona.⁴ No EMPHASIS-HF, particularmente, a eplerenona foi benéfica em pacientes com sintomas de NYHA II recebendo betabloqueadores (87% vs. 11% no RALES).^5,10

Deve-se ter cautela em pacientes com concentrações séricas de potássio >5,5 mEq/L (tabela 2).⁶ Nos estudos RALES, EPHESUS e EMPHASIS-HF, a hipercalemia foi mais comum nos grupos de tratamento ativo, embora a concentração sérica de potássio >6,0 mEq/L tivesse sido incomum.^5,6,9 Os riscos de hipercalemia grave podem ser mitigados através da seleção e educação adequada dos pacientes, ajustes de dose e monitoramento cuidadoso dos níveis de potássio e da função renal.^6,9

Um estudo de “mundo real” (real-world evidence, RWE), liderado pela Dra. Crespo-Leiro da Espanha e publicado em 2022, comparou 293 pacientes com ICFEr (FE <40%) tratados com eplerenona e 293 indivíduos (pareados por escore de propensão) tratados com espironolactona. O estudo sugeriu que o uso de eplerenone foi associado a taxas mais baixas de mortalidade cardiovascular e mortalidade por todas as causas em comparação com o uso de espironolactona.⁴ Além disso, o eplerenone também foi associado a melhora sintomática, necessidade de doses mais baixas de diurético, FE mais altas, menores níveis de potássio sérico e maiores taxas de filtração glomerular.⁴ Obviamente, esse é um estudo observacional, potencialmente afetado por vieses de seleção, informação e confusão, e ensaios multicêntricos maiores deveriam ser realizados para confirmar esses achados.⁴

Tabela 1:

Tabela 2: