A correlação hipercolesterolemia e doença arterial coronariana é uma velha conhecida no meio da medicina e os níveis elevados de colesterol LDL estão proporcionalmente ligados à gênese da doença, assim como sua redução está ligada à prevenção da mesma.
Desde então, os estudos traçam metas de redução de colesterol em pacientes coronariopatas a fim de validar seus desfechos. Com o descobrimento das estatinas houve muito avanço nessa área, com a droga mostrando grande potencial de redução do colesterol e redução de mortalidade. As diretrizes brasileira e europeia definem valores de colesterol a serem atingidos para pacientes com doença arterial coronariana de alto risco, no caso um colesterol LDL < 70 mg/dL, e um colesterol não HDL < 100 mg/dL como meta secundaria. Porém as últimas diretrizes americanas inovaram em não estabelecer valores absolutos para redução do LDL, e não HDL colesterol.
Ao se basear apenas em evidências, a diretrizes da American Heart Association focaram na utilização de doses máximas de estatinas e redução proporcional de LDL colesterol assim como nos estudos que a basearam. Isso colocou em cheque a verdadeira relação entre um esforço enorme para reduzir o valor do LDL colesterol e o real benefício da estratégia. Exemplificando a situação, um paciente de 60 anos, coronariopata que se apresenta no consultório do Cardiologista com LDL colesterol no valor de 200 mg/dL e não HDL colesterol em 270 mg/dL. Deveria o médico lançar mão não só da estatina e terapia não farmacológica, mas também outras drogas ( que não evidenciaram redução se mortalidade em estudos) para atingir um meta de colesterol? Ou simplesmente deveria esse médico mesmo médico seguir as indicações das diretrizes americanas e utilizar estatina de alta potência em altas doses sem se preocupar com valores absolutos de colesterol?
É o uso da estatina (com suas propriedades de redução de colesterol, anti-inflamatórias e de estabilização de placa aterosclerótica) que tem impacto na redução da mortalidade ou é a redução do colesterol em valores absolutos que promovem esse benefício?
Até então essa questão era muito pertinente na cardiologia, tendo em vista que outros medicamentos (fibratos, niacina, ezetimiba…) associados à estatina, não promoviam um aumento na sobreviva ou promoviam um aumento muito discreto (ezetimiba) a despeito da maior redução do LDL colesterol. Todavia metanálises comprovavam um benefício em mortalidade com simples redução do LDL colesterol, e mais, a redução da mortalidade era proporcional à redução dos níveis de LDL. Com o novo estudo FOURIER as evidências de redução do LDL colesterol ganham um novo reforço.
O estudo avaliou mais de 27 mil pacientes de maneira randomizada e duplo cego para o uso da nova droga evolucumab, um anticorpo monoclonal humano inibidor da enzima PCSK9, mais estatina e placebo mais estatina.
A PCSK9 ( do inglês, protein convertase subtilisin-kexin type 9) é uma enzima que regula as concentrações de colesterol plasmático por inibir a captação de LDL pelo seu receptor hepático. Indivíduos que apresentam mutações relacionadas com a redução de função da PCSK9 apresentam concentrações mais baixas de LDL-C e menor risco de doença CV. Oligonucleotídeos antissenso são pequenas sequências de nucleotídeos que se ligam ao RNA mensageiro e inibem a síntese proteica. Oligonucleotídeos dirigidos para o gene da PCSK9 e, além destes, anticorpos monoclonais para a proteína PCSK9 foram desenvolvidos. Esses inibidores diminuem o LDL-C em 20% a 50%.
Os resultados de 48 semanas de seguimento do estudo foram apresentados esse ano (2017) e foram impressionantes. O evolucumab foi capaz de reduzir o LDL colesterol em 59% em relação ao placebo, saindo de um LDL médio de 92 mg/dL para uma média de 30mg/dL. E não foi só na redução do colesterol que o evolucumab mostrou bons resultados, a droga também foi capaz de reduzir em 15% a incidência de desfechos primários (um composto de morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio, AVC, hospitalização por angina instável, ou revascularização do miocárdio). Todos esses resultados foram estatisticamente significantes, o índice de abandono do estudo foi baixo e os efeitos colaterais da droga não foram importantes, tão pouco estatisticamente significantes em relação ao placebo.
Porém nem tudo são flores, o estudo não conseguiu mostrar uma redução isolada de mortalidade cardiovascular. Além disso o NNT (ou seja, o número de pessoas a serem tratadas para evitar um evento primário) foi 66, o que é extremamente relevante para uma droga que deve chegar ao mercado brasileiro a um valor mensal de aproximadamente R$ 2000,00.
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Muitos fatores serão determinantes na incorporação do evolucumab a prática clínica diária, mas de antemão essa droga engrossa o argumento de que quanto mais se reduz o LDL colesterol, maior o benefício na mortalidade de pacientes coronáriopatas. Contudo devemos nos lembrar de a doença aterosclerótica é multifatorial e requer muitas frentes de combate, portanto um novo “soldado” é sempre bem vindo.
Referências:
- Xavier H. T., Izar M. C., Faria Neto J. R., Assad M. H., Rocha V. Z., Sposito A. C. et al . V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose. Arq. Bras. Cardiol. [Internet]. 2013 Oct [cited 2017 Apr 14] ; 101( 4 Suppl 1 ): 1-20. Available from: https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0066-782X2013004100001&lng=en. https://dx.doi.org/10.5935/abc.2013S010.
- https://www.escardio.org/static_file/Escardio/Guidelines/publications/DYSLIPguidelines-dyslipidemias-FT.pdf
- https://circ.ahajournals.org/content/early/2013/11/11/01.cir.0000437738.63853.7a
- https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615664#t=article
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