Características clínicas da endocardite com culturas negativas

A endocardite com cultura negativa (ECN) ocorre quando existe evidência clínica ou por exame de imagem da doença, porém as hemoculturas permanecem negativas. Estas representam até 30% de todos os casos de endocardite e são causadas por patógenos incomuns que normalmente não crescem nas hemoculturas. São exemplos de patógenos que levam a ECN: Bartonella, Chlamydia, Coxiella burnetii, Brucella, Legionella, Tropheryma whipplei, Candida e fungos não-Candida. Como não são facilmente diagnosticadas, o tratamento antimicrobiano etiológico não costuma ser direcionado.  

A prevalência que se conhece sobre ECN vem de estudos em centros terciários e populações bem selecionadas, o que limita seu real entendimento. Uma recente coorte dinamarquesa avaliou as características clínicas, diagnósticas, terapêuticas e prognósticas dos pacientes com ECN, comparando-os diretamente com aqueles que apresentavam isolamento microbiológico (endocardite de cultura positiva – ECP).

No estudo, a ECN foi definida como caso de endocardite sem identificação de agente etiológico nas hemoculturas, cultura de tecido valvar ou reação em cadeia da polimerase (PCR). Foi conduzido em centros na Dinamarca (registro nacional NIDUS) em que a investigação diagnóstica é feita inicialmente com hemoculturas e ecocardiografia transtorácica, seguida pela ecocardiografia transesofágica e pelo PET-CT. As sorologias e exames moleculares foram feitos para casos selecionados; cultura de tecido valvar ou PCR foram feitos em pacientes submetidos à cirurgia.  

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Foram incluídos 2875 pacientes hospitalizados com diagnóstico de endocardite infecciosa esquerda entre janeiro de 2016 e dezembro de 2021. Foram excluídos pacientes menores de 18 anos, casos de recorrência da doença e os casos de endocardite do lado direito. Dos pacientes incluídos, 212 (7,4%) apresentavam ECN e 2.663 (92,6%) ECP. O objetivo principal foi descrever as características clínicas, os métodos diagnósticos empregados, os padrões terapêuticos e o tratamento antimicrobiano dos pacientes com ECN. Como desfechos secundários, foram avaliadas a mortalidade hospitalar, mortalidade em um ano após a alta e um desfecho composto formado por recorrência de endocardite, novo evento embólico ou necessidade de cirurgia valvar não planejada durante o primeiro ano de seguimento.  

Tratamento oral para endocardite: estudo de vida real

Resultados 

A ECN esteve presente em apenas 212 (7,4%) dos casos de endocardite, proporção inferior comparada aos estudos anteriores. Eram pacientes mais jovens (72 versus 74 anos; p<0,01), com menor frequência de doença neoplásica prévia (9,3% versus 14,7%; p=0,01) e maior prevalência de cardiopatia congênita (9,9% versus 2,9%; p<0,01); a carga global de comorbidades foi semelhante entre os grupos. 

Em relação às características da doença, 22,6% dos pacientes com ECN preencheram critérios de Duke para endocardite definitiva, comparados a 85,6% dos pacientes com culturas positivas (p<0,01). A frequência de acometimento de válvula protética foi semelhante (22,2% versus 23,1%; p=0,75). As vegetações eram menores na ECN com mediana de 8 mm vs 10 mm (p=0,04). A PET-CT foi utilizada em aproximadamente dois terços dos pacientes em ambos os grupos (68,4% versus 67,5%; p=0,86) e contribuiu para o diagnóstico em 13,1% dos casos de ECN e 10,7% dos casos de ECP. Entre os pacientes com prótese valvar e ECN, o rendimento diagnóstico da PET-CT aproximou-se de 50%. Além disso, a PCR foi realizada com maior frequência na ECN (48,8% versus 27,3%; p=0,01). 

Apresentação clínica

Foi diferente entre os grupos. Pacientes com ECN apresentaram febre com menor frequência (44,3% versus 61,7%; p<0,01) e menor frequência de sepse na admissão (7,1% versus 24,6%; p<0,01). Tinham mais insuficiência valvar (11,3% versus 7,4%; p=0,04) e eventos embólicos (25,9% versus 10,8%; p<0,01), principalmente para sistema nervoso central (77%). O tempo entre início dos sintomas e diagnóstico permaneceu semelhante entre os grupos (9 versus 8 dias; p=0,89). 

Análises de subgrupos

Mostraram heterogeneidade dentro da própria ECN. Independentemente do subgrupo analisado, febre e sepse permaneceram menos frequentes, enquanto eventos embólicos ocorreram de forma consistente. Pacientes classificados como Duke definitivo apresentaram maior comprometimento cardíaco como insuficiência cardíaca e insuficiência valvar; aqueles classificados apenas como Duke possível tiveram menor frequência de manifestações infecciosas sistêmicas e maior ocorrência de embolização.  

Tratamento

Do todo, 76,5% dos pacientes iniciaram antibioticoterapia combinada e 23,5% receberam monoterapia. As combinações mais frequentes foram gentamicina associada ao meropenem (14%) e gentamicina associada à dicloxacilina e ampicilina (11%). A duração mediana da antibioticoterapia foi discretamente menor na ECN (34 versus 39 dias; p=0,03), sem diferenças na utilização de profilaxia antibiótica vitalícia após a alta (2,8% versus 3,7%; p=0,54). 

Desfechos clínicos

Não houve diferenças significativas entre ECN e ECP. A mortalidade hospitalar foi de 18,9% versus 18,3% (HR ajustado 1,05; IC95% 0,74–1,48), enquanto a mortalidade em um ano após a alta foi de 19,2% versus 19,9% (HR ajustado 1,07; IC95% 0,75–1,53). O desfecho composto de recorrência de endocardite, embolização ou cirurgia valvar não planejada também foi semelhante entre os grupos (5,2% versus 8,4%; HR 0,60; IC95% 0,30–1,19). 

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Limitações e conclusão 

Apesar da coorte realizar validação sistemática dos casos, os próprios autores reconhecem o risco de viés de seleção e confundimento. Outra limitação apontada no artigo foi o número relativamente pequeno de pacientes incluídos, reduzindo o poder estatístico para desfechos duros. A falta de informações quanto ao uso de antibióticos antes da admissão hospitalar também pode ser um fator de confusão e justificar presença de hemoculturas negativas.  

De forma resumida, o estudo mostrou que a ECN esteve presente em apenas 7,4% dos casos de endocardite do lado esquerdo, os pacientes tinham menor frequência de febre e sepse e maior incidência de eventos embólicos, sem diferenças significativas em relação à mortalidade hospitalar em um ano. Esses resultados justificam boa parcela das dificuldades e desafios encontrados no manejo desses pacientes.