Hiperalgesia induzida por opioides

Os opioides são fármacos derivados do ópio, utilizado para fins analgésico há milhares de anos, que possuem elevada estabilidade cardiovascular. Por isso, são muito utilizados na prática clínica no combate à dor.

Hiperalgesia é uma resposta aumentada à dor a partir de um estímulo doloroso, diferente da alodinia que é uma sensação dolorosa a partir de um estímulo não doloroso. A hiperalgesia pode ser primária (a partir de um estímulo nocivo, limitada à área da lesão e devido à sensibilização periférica do nociceptor) ou secundária (caracterizada pela dor manifestada em local distante do estímulo nocivo e secundária à sensibilização central que ocorre no nível da medula espinhal).

A hiperalgesia induzida por opioide (HIO) é um tipo de hiperalgesia secundária. A HIO ocorre geralmente quando utilizadas altas doses de opioides em um cenário agudo (período intraoperatório por exemplo) ou quando da exposição prolongada em pacientes em tratamento para dor oncológica ou em dependência química. O remifentanil é o opioide mais relevante.

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O diagnóstico de HIO é predominantemente clínico e pode ser desafiador principalmente nos pacientes usuários crônicos de opioides que possuem como diagnósticos diferenciais a progressão basal da dor e o fenômeno de tolerância. Tolerância é o fenômeno no qual a exposição à substância leva à diminuição de seu efeito, demandando maiores doses para mantê-lo. A tolerância ao opioide ocorre por dessensibilização da via antinociceptiva (onde os receptores de ptn G tornam-se incapazes de reduzir o AMPc intracelular) e por internalização de receptores de membrana. Na HIO o paciente relata uma dor intensa, mais vaga e menos bem definida e que envolve áreas distantes do local original da dor, com redução da tolerabilidade.

Mecanismo

Os receptores opioides são receptores acoplados à ptn G. Quando ativados, levam à redução do AMPc intracelular com consequente abertura de canais de K e fechamento de canais de Ca. A saída de K com hiperpolarização da membrana e a redução de Ca intracitoplasmático leva ao bloqueio da liberação de novos neurotransmissores excitatórios, impedindo a propagação do sinal doloroso.

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A causa da HIO ainda não está muito bem definida. Acredita-se que os mecanismos que contribuam para a HIO sejam multifatoriais. Ocorrem alterações neuroplásticas no sistema nervoso periférico e central, com a sensibilização das vias pró nociceptivas. As alterações ocorrem em várias regiões como neurônios aferentes e da medula espinhal, glia, núcleos encefálicos e vias moduladoras descendentes.

• Sistema Glutaminérgico: a exposição a altas doses de opioides ou por tempo prolongado leva a uma redução dos transportadores de glutamato a nível de medula espinhal, causando um aumento da concentração deste neurotransmissor excitatório no corno dorsal da medula com consequente amplificação do estímulo doloroso. Além disso, os receptores NMDA podem ser ativados por opioides, removendo o magnésio de canais deste receptor, causando entrada de cálcio intracelular que leva à liberação de mais neurotransmissores excitatórios.
• Dinorfinas: os opioides levam ao aumento das dinorfinas espinhais que são pró-nociceptivas, provocando liberação de neurotransmissores excitatórios de neurônios aferentes primários, com retroalimentação positiva que amplifica a aferência sensitiva.
• Facilitação descendente: no cérebro fica o bulbo ventromedial rostral que contém neurônios excitatórios e inibitórios. Os neurônios excitatórios podem ser ativados por opioides, levando a um processamento nociceptivo espinhal aumentado.
• Outros mecanismos: vários outros mecanismos têm sido implicados na origem da HIO, desde fatores genéticos, envolvimento de células neuro imunes dentro do corno dorsal da medula espinhal, sensibilização periférica de neurônios primários, todos levando à produção aumentada ou recaptação reduzida de neurotransmissores excitatórios.

Modulação da HIO

• Antagonismo NMDA: a inibição do receptor NMDA tem sido a principal forma de prevenir ou tratar a HIO. A Cetamina provoca inibição não competitiva NMDA e também reduz a liberação de glutamato na junção pré-sináptica. O Magnésio também é antagonista NMDA. Sua disponibilidade e perfil de favorável de efeitos colaterais fazem dele uma opção atraente para prevenir HIO.
• Propofol: Há algumas evidências que suportam o uso de propofol na modulação dos efeitos da HIO. Altos escores de dor observados com altas doses de remifentanil + sevoflurano não foram vistos com uma anestesia baseada em remifentanil + propofol.
• Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs): AINEs atuam via enzima ciclo-oxigenase (COX) para inibir a produção de prostaglandinas pró-inflamatórias. Pequenos ensaios clínicos demonstraram que AINEs têm potencial para atenuar a HIO, com a inibição seletiva de COX-2 sendo mais efetiva. Além disso, os inibidores da COX-2 estimulam a recaptação de glutamato no corno dorsal da medula e realizam o bloqueio de receptores NMDA.
• Agonistas alfa-2: os dados que suportam seu uso são limitados, porém há algumas evidências de que a clonidina e a dexmedetomidina possam abolir o efeito hiperalgésico.
• Buprenorfina: As dinorfinas espinhais (pró-nociceptivas) possuem atividade agonista em receptores kappa. A buprenorfina possui agonismo parcial µ e antagonismo ĸ e δ. Supõe-se que a buprenorfina pode causar uma redução da atividade de dinorfina via seu antagonismo kappa.

Conclusão

A HIO é um efeito colateral da administração dos opioides, que pode ocorrer tanto em um cenário agudo quanto crônico. A melhor forma de preveni-la é usar doses baixas de opioides, por períodos curtos, em conjunto com uma abordagem multimodal no manejo da dor.

Referências bibliográficas:

• Leal, PC et al. Hiperalgesia induzida por opioides (HIO). Revista Brasileira de Anestesiologia [online]. 2010;60(6):643-647. doi: 10.1590/S0034-70942010000600011.
• Morris O, Crowley L. Hiperalgesia induzida por opioides. World Federation of Societies of Anaesthesiologists. Pain management. Tutorial 419. https://resources.wfsahq.org/atotw/hiperalgesia-induzida-por-opioides