Resmetirom em NASH com fibrose hepática

A esteatose hepática, associada a disfunção metabólica, é uma condição de alta prevalência mundial, especialmente em pacientes diabéticos, apresentando diferentes espectros, como a esteatohepatite (NASH), fibrose hepática clinicamente significativa (F2 e F3), cirrose hepática (F4) e até mesmo carcinomahepatocelular. No entanto, as opções terapêuticas para a NASH são limitadas, carecendo de tratamento farmacológico aprovado pelo FDA para essa condição. O principal objetivo terapêutico consiste em resolução da NASH ou melhora do estágio de fibrose hepática. Resmetirom é uma medicação agonista seletiva do receptor beta do hormônio tireoideano, direcionada ao fígado potencialmente benéfica para a NASH, visto que nessa condição existe uma disfunção desse receptor no fígado, acarretando em disfunção mitocondrial, beta oxidação de ácidos graxos e aumento de fibrose hepática. O MAESTRO-NASH é um estudo em fase 3, em andamento, a fim de avaliar a eficácia dessa medicação nos pacientes com NASH e fibrose hepática. Recentemente, foram publicados os resultados na semana 52.

Métodos do estudo com resmetirom

Trata-se de ensaio clínico randomizado, duplo cego, controlado por placebo e multicêntrico (245 centros em 15 países), em andamento, com duração prevista de 54 meses.

Critérios de Inclusão

Idade maior ou igual a 18 anos; pelo menos 3 dos 5 critérios de síndrome metabólica; submetidos a elastografia transitória (Fibroscan) nos últimos 3 meses com rigidez hepática média maior ou igual a 8,5 kPa ou biópsia hepática realizada nos últimos 6 meses; peso estável e doses de agonistas de GLP-1 estáveis há pelo menos 6 meses.

Critérios de Exclusão

Consumo de álcool superior a 20 g por dia para mulheres e mais de 30 g por dia para homens; nível de hemoglobina glicada superior a 9,0% na triagem; outras causas de doença hepática crônica. Após essa seleção, esses pacientes foram submetidos a biópsia hepática, devendo adicionalmente apresentar: evidência histológica de esteatohepatite não alcoólica, com pontuação histológica de 4 ou mais pontos. Dentre os pacientes elegíveis, pelo menos 50% precisavam ter estágio de fibrose F3. Os pacientes foram, então, randomizados em 3 grupos na proporção 1:1:1, sendo estratificados em relação a presença ou ausência de diabetes tipo 2 e estágio de fibrose (F1,F2,F3).

• Grupo 1: Resmitirom 80 mg;
• Grupo 2: Resmitirom 100 mg;
• Grupo 3: Placebo.

Na semana 52, esses pacientes foram novamente submetidos a biópsia hepática a fim de avaliar os seguintes desfechos primários:

• Resolução da EHNA (escore de balonamento hepatocelular de 0, um escore de inflamação lobular de 0 ou 1 e redução no escore de atividade da DHGNA em ≥ 2 pontos) sem piora da fibrose;
• Redução na fibrose em pelo menos um estágio sem piora na pontuação de atividade da DHGNA;
• O principal desfecho secundário foi o percentual de redução do colesterol LDL na semana 24.

Além disso, foi avaliado o perfil de segurança do tratamento. Leia também: Semaglutida pode melhorar o grau de fibrose hepática na cirrose hepática por NASH?

Resultados

966 pacientes foram randomizados da seguinte forma:

• Grupo 1: Resmitirom 80 mg (322 pacientes);
• Grupo 2: Resmitirom 100 mg (323 pacientes);
• Grupo 3: Placebo (321 pacientes).

Na semana 52, 11 pacientes tiveram atraso na biópsia hepática devido à covid-19, sendo então removidos dessa análise. Dessa forma, a análise primária foi feita em 955 pacientes: 316 no grupo de resmetirom de 80 mg, 321 no grupo de resmetirom de 100 mg e 318 no grupo de placebo. Em relação aos dados populacionais, a maioria dos pacientes eram brancos (89,3%), 78,1% eram hipertensos, 71,3% portadores de dislipidemia e 67% de diabetes tipo 2, 67,0%, com idade de 56,6±10,9 anos e o IMC médio de 35,7±6,8. 5,1% tinham fibrose F1B, 33,0% tinham fibrose F2 e 61,9% tinham fibrose F3.

Resultados nos desfechos primários:

• Resolução da NASH sem agravamento da fibrose foi significativamente maior nos grupos recebendo resmetirom: 25,9% no grupo de 80 mg; 29,9% no grupo de 100 mg vs. 9,7% no grupo de placebo (P<0,001);
• Melhora em pelo menos um estágio da fibrose sem piora no escore de atividade da DHGNA foi significativamente maior nos grupos recebendo resmetirom: 24,2% no grupo de 80 mg e 25,9% no grupo de 100 mg vs 14,2% no grupo placebo (P<0,001).

Resultados nos desfechos secundários:

• Redução de níveis de colesterol LDL em relação ao valor basal na semana 24 nos pacientes recebendo resmetirom (-13,6% no grupo de 80 mg e -16,3% no grupo de 100 mg), sem melhora no grupo placebo (0,1%) (P< 0,001);
• Parece haver melhora dos níveis de enzimas hepáticas e dos testes não invasivos nos grupos do resmetirom do que no grupo do placebo.

Em relação à segurança, a maioria dos eventos adversos relatos foram leves a moderados, sendo náuseas e a diarreia os mais comuns, ocorrendo com maior frequência nos grupos recebendo resmetirom, especialmente no início do uso. Não houve diferença significativa na incidência de eventos adversos graves entre os grupos: 10,9% no grupo de 80 mg de resmetirom, 12,7% no grupo de 100 mg e 11,5% no grupo de placebo. O tratamento com resmetirom reduziu ente 16 a 19% os níveis de T4 livre de pró-hormônio, todavia sem efeito sobre os níveis de tireotropina e do hormônio tireoidiano ativo, triiodotironina livre (FT3) (Tabela S18). Não houve aumentos nas fraturas ou alterações substanciais nos escores T da densidade mineral óssea (Tabela S19).

Mensagens práticas sobre o resmetirom

O resmetirom é uma droga promissora no tratamento da NASH com fibrose, sendo superior ao placebo nas doses de 80 e 100 mg. Resultados e dados de segurança a longo prazo serão obtidos posteriormente, visto que o ensaio está planejado para durar 54 meses. Leia ainda: ACP 2023: Doença hepática gordurosa não alcoólica - como o clínico deve abordar?