Recentemente, os guidelines para o tratamento das vasculites associadas ao ANCA (AAV) foram atualizados pela EULAR. As recomendações colocam a azatioprina como uma alternativa ao rituximabe, nos esquemas de manutenção.
O estudo MAINRITSAN 1 demonstrou que, para pacientes induzidos com ciclofosfamida, o rituximabe foi superior à azatioprina. Apesar disso, foi identificado um risco aumentado de infecções no longo prazo, devido a uma maior chance de hipogamaglobinemia provocada pela medicação. Dados sobre a melhor estratégia de manutenção após indução de remissão com rituximabe permanecem desconhecidos.
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Nesse sentido, foi conduzido o estudo RITAZAREM, um estudo internacional, multicêntrico e randomizado, cujo objetivo foi comparar a eficácia (estudo de superioridade) do regime com doses fixas de rituximabe vs. azatioprina, na manutenção de remissão de AAV recidivadas após indução de remissão com rituximabe.
Métodos
Trata-se de um ensaio clínico randomizado aberto (open-label), dividido em 3 fases (indução, manutenção e follow-up).
Após indução com rituximabe (4 doses de 375 mg/m2 de superfície corporal) e corticoterapia (permitido pulso de metilprednisolona, seguida de prednisona 0,5-1,0 mg/kg/dia, com desmame até ≤ 10 mg/dia) (duração: 0-4 meses), os pacientes foram randomizados para receber rituximabe em doses fixas (1.000 mg a cada 4 meses) ou azatioprina (2 mg/kg/dia até 24 meses, com redução de 50% e retirada na semana 27) (duração: 4-24 meses do início do estudo). Os pacientes foram considerados em remissão com BVAS ≤ 1 e prednisona ≤ 10 mg/dia. Após 24 meses, os pacientes entraram em uma fase sem medicação de follow-up, com duração de 12-24 meses adicionais.
Os pacientes foram avaliados nos meses 4, 8, 12, 16, 20, 24, 27, 30, 36, 42 e 48. O desfecho primário analisado foi o tempo até recidiva (definida como retorno ou primeira ocorrência de um item do BVAS; recidivas maiores foram definidas como um item maior no BVAS). Diversos outros desfechos secundários foram analisados.
Resultados
Foram randomizados 170 pacientes (85 em cada braço do estudo). Desses, 72% eram PR3-ANCA positivos e 28% eram MPO-ANCA positivos. A maioria era branca (91%), com duração média de doença em torno de 7 anos; 78% fizeram tratamento prévio com ciclofosfamida.
O rituximabe foi superior à azatioprina na prevenção de recidivas: risco relativo de 0,41 (IC95% 0,27 a 0,61, p < 0,001). Na fase de manutenção, o RR para recidivas foi de 0,35 (IC95% 0,26 a 0,78, p=0,01); já na fase de follow-up, o RR foi 0,45 (IC95% 0,26-0,78, p=0,004). A taxa de recorrência global foi de 45% no grupo rituximabe, contra 71% dos pacientes com azatioprina.
Além disso, as taxas de recidiva grave com rituximabe também foi menor que com azatioprina, com RR 0,36 (IC95% 0,18-0.73, p=0,004).
A taxa de eventos adversos foi maior no grupo azatioprina (56% azatioprina vs. 44% rituximabe). O mesmo foi observado com eventos adversos graves (36% azatioprina vs. 22% rituximabe) e infecções (73% azatioprina vs. 64% rituximabe).
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Comentários
O RITAZAREM é um estudo importante e bastante aguardado. Nele, foi demonstrado que a manutenção com rituximabe, utilizado em doses e intervalos fixos, foi superior em eficácia, quando comparado à azatioprina, após esquema inicial de indução com o rituximabe. Além disso, o perfil de segurança foi mais favorável ao uso de rituximabe.
Uma questão que merece comentário é que a população incluída foi predominantemente americana e europeia. Isso pode limitar a validade externa para a população brasileira.
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