Fator Reumatoide (FR)

O fator reumatoide (FR) é um autoanticorpo pertencente, em geral, à classe IgM, mas também podendo ser de outros isotipos, com alta especificidade para a porção cristalizável (Fc) do anticorpo IgG, ou seja, é um autoanticorpo dirigido contra o outro anticorpo.¹ Esse processo desenvolve imunocomplexos que podem favorecer o processo inflamatório de tecidos saudáveis. Ao longo dos anos, tornou-se uma ferramenta diagnóstica essencial para identificar artrite reumatoide (AR). Embora a positividade para FR não seja exclusiva da AR e possa ser encontrada em outras doenças autoimunes e infecciosas, sua presença ainda é considerada uma característica marcante da artrite reumatoide na maioria dos casos.¹

Níveis elevados de FR são frequentemente associados a manifestações mais graves da doença e um risco aumentado de erosões articulares, servindo tanto como marcador diagnóstico quanto como indicador prognóstico.¹ A presença ou ausência, títulos e isótipos do fator reumatoide têm implicações importantes para o diagnóstico e prognóstico da artrite reumatoide. Pacientes soropositivos (FR-positivos) com AR podem apresentar doença articular mais agressiva e erosiva, além de manifestações extra-articulares, como nódulos reumatoides e vasculite, em comparação com aqueles soronegativos (FR-negativos).¹ Da mesma forma, altos títulos de FR podem levar a uma maior probabilidade de o paciente ter AR e, provavelmente, a um pior prognóstico. Pacientes positivos para FR IgA frequentemente apresentam maior atividade da doença e maior dano radiológico em comparação com pacientes soronegativos. Além disso, o FR IgA tem sido significativamente associado a lesões pulmonares, conferindo pior prognostico.²

Importante ressaltar que o momento de aparecimento do FR varia entre os pacientes com AR. Alguns pacientes desenvolvem FR antes mesmo do início dos sintomas. O início precoce do FR nesses pacientes tem sido associado a uma doença mais grave. No entanto, a maioria das pessoas assintomáticas com FR positivo não desenvolve AR. Por outro lado, existe um subgrupo de pacientes em que o aparecimento do FR ocorre após o aparecimento dos sintomas. Embora seja uma ferramenta valiosa, sua utilidade deve ser individualizada dentro do contexto clínico mais amplo de cada paciente.²

Essas propriedades do FR têm impacto direto na farmacocinética dos agentes biológicos, especialmente os inibidores de TNF-alfa.³ Apesar de todos os inibidores de TNF terem alvo terapêutico semelhantes, eles apresentam características estruturais diferentes. Por exemplo, o certolizumabe pegol (CZP) é um inibidor de TNF sem o fragmento Fc, enquanto outros inibidores de TNF possuem um fragmento Fc. O FR reconhece e se liga à porção Fc das moléculas de IgG, o que significa que pode interagir com anti-TNFs que possuem domínio Fc, como adalimumabe, infliximabe, golimumabe e etanercepte.⁴ Esta interação leva à formação de imunocomplexos maiores, aumentando o clearance do fármaco e reduzindo a concentração sérica ativa, deste modo, necessitando de uma maior concentração da droga.^3,5

Os medicamentos anti-TNF são, em sua maioria, anticorpos monoclonais ou proteínas de fusão.⁴ Eles circulam pelo corpo, identificam as moléculas de TNF-alfa (tanto as solúveis quanto as ligadas à membrana celular) e se ligam firmemente a elas.⁶ Ao se ligarem ao TNF-alfa, esses medicamentos o neutralizam, impedindo que ele interaja com seus receptores nas células.⁶

Em contrapartida, o certolizumabe pegol (CZP) é um fragmento Fab peguilado que não contém a porção Fc,³ o que faz ele não ser reconhecido pelo FR. Essa característica molecular impede a formação de imunocomplexos mediados por FR e confere ao CZP um perfil farmacocinético mais estável.³

Embora os inibidores do TNF tenham demonstrado eficácia em pacientes com AR, sua efetividade tem sido associada aos níveis de FR presentes.⁷ O Fator Reumatoide (FR) é um fator de mau prognóstico e afeta a resposta aos inibidores de TNF (TNFi) que possuem o fragmento Fc.² Estudos com TNFi (por exemplo, adalimumabe, golimumabe, infliximabe e etanercepte) demonstraram melhores respostas clínicas em pacientes com títulos basais de FR negativos ou baixos, em comparação com pacientes positivos ou com títulos elevados.^1,2 Essa eficácia reduzida é atribuída à ligação do FR ao fragmento Fc desses biológicos, o que aumenta o clearance do fármaco.^3,5 Consequentemente, a positividade para o FR foi identificada como preditiva de descontinuação da terapia com TNFi devido à ineficácia, associada a um risco 73% maior de interrupção do tratamento após 200 semanas de uso.^1,6,7

Um estudo no Japão que investigou a associação entre FR basal e soropositividade para anticorpos antipeptídeo citrulinado (ACPA) e a descontinuação da terapia com TNFi (ADA, CZP, etanercepte, golimumabe ou infliximabe avaliados coletivamente) descobriu que a positividade para FR era preditiva da descontinuação do TNFi devido à ineficácia.⁷

Em análises pós-hoc de seis estudos clínicos randomizados, incluindo os trials RAPID, C-OPERA e EXXELERATE, Tanaka et al. demonstraram que o CZP associado a metotrexato manteve taxas de remissão e baixa atividade da doença semelhantes entre todos os quartis de FR, sem redução de eficácia nos pacientes com níveis séricos elevados (FR > 207,0 IU/ml).⁴ No estudo EXXELERATE, na semana 24, 45% dos pacientes do quartil mais alto (Q4) atingiram remissão ou baixa atividade da doença (DAS28-ESR < 3,2) com CZP + metotrexato (MTX), em comparação a 35,1% dos pacientes em uso de ADA+MTX. Nos demais quartis, CZP+MTX variou de 49,4%-60,8% (vs. 48,3%-54,7% com ADA+MTX).⁴ Resultados consistentes foram observados também nos estudos C-OPERA e Pooled RAPID, reforçando a manutenção da eficácia mesmo em pacientes com altos títulos de fator reumatoide.⁴

No estudo EXXELERATE comparando CZP e adalimumabe em pacientes com AR ativa e fatores de mau prognóstico, observou-se que apenas o CZP apresentou eficácia e níveis séricos independentes dos títulos de FR.⁵ Ao final de 104 semanas, 65,7% dos pacientes com FR > 204 IU/mL tratados com CZP atingiram baixa atividade da doença (DAS28-CRP ≤ 2,7), frente a 48,3% no grupo tratado com adalimumabe.⁵ Além disso, os níveis séricos médios de adalimumabe ao longo de 104 semanas foram mais baixos em pacientes com títulos elevados de FR (6,2 vs. 4,8 µg/mL), enquanto os níveis de CZP foram similares (26,7 vs. 23,3 µg/mL),⁵ sugerindo menor variabilidade e impacto do FR elevado na farmacocinética do CZP.⁵ Já para adalimumabe, títulos altos de FR (FR > 207,0 IU/mL) se associaram à menor probabilidade de resposta DAS28-PCR baixa atividade da doença e à maior redução de concentração sérica do fármaco.^4,5 A taxa de descontinuação por ineficácia foi maior em pacientes com FR positivo (19,8%) do que naqueles com FR negativo (16,7%) após 200 semanas de uso de TNFi, com positividade para FR associada a um risco 73% maior de descontinuação (HR: 1,73; IC95%: 1,07-2,80).⁷

Esses achados foram reforçados pelo estudo multicêntrico de Nagayasu et al., com mais de mil pacientes em uso de diferentes anti-TNFs, no qual se observou que altos títulos de FR não impactaram a resposta clínica ao CZP quando comparados a anti-TNF com o fragmento Fc, com significância estatística.³ No CZP, as taxas de remissão SDAI em 26 semanas foram semelhantes entre os quartis (Q1 33%; Q2 44,8%; Q3 34,6%; Q4 34,9%; p=0,2655). Já nos anti-TNF com região Fc, a remissão foi menor no Q4 vs Q1-Q3 (21,7% vs 35,3%; p=0,0025), e, no conjunto total de TNFi, 27,4% no Q4 vs 36,1% nos Q1-Q3 (p=0,0109). Além disso, entre pacientes com FR elevado (Q4), após ajuste por PS-IPTW, o CZP apresentou maior remissão que adalimumabe (36,6% vs 24,5%; p=0,0172). Logo, as características estruturais do CZP, que não possui uma região Fc, podem explicar por que sua eficácia não é afetada pelos níveis de FR.³

De forma convergente, diretrizes internacionais recentes^6,8 reconhecem o papel dos autoanticorpos, incluindo o FR, na estratificação prognóstica e na individualização terapêutica. Embora não indiquem um biológico específico com base no FR, as evidências acumuladas sugerem que a ausência da porção Fc pode ter relevância clínica na manutenção da resposta terapêutica em pacientes com títulos elevados.^8,9

Em conclusão, análises post-hoc fornecem evidências que apoiam o benefício clínico do tratamento com CZP na AR, independentemente do nível basal de FR. A eficácia do CZP foi consistente entre os quartis distintos de FR, inclusive em pacientes no quartil com os níveis basais de FR mais elevados, que apresentam o maior risco de progressão da doença.⁴ Deste modo, o certolizumabe pegol (CZP), por não possuir domínio Fc, não ser reconhecido pelo FR e manter eficácia estável independentemente dos títulos séricos,⁴ pode ser uma estratégia terapêutica do médico reumatologista, integrando biologia molecular e prática clínica baseada em evidências no manejo da AR.

 

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Este material é destinado exclusivamente a profissionais de saúde.

Minibula: CIMZIA® (certolizumabe pegol) Solução injetável. Indicações: Doença de Crohn – Redução dos sinais e sintomas da doença de Crohn e manutenção da resposta clínica em pacientes adultos com doença ativa de moderada a grave, que tiveram resposta inadequada à terapia convencional. Artrite Reumatoide – Em associação com metotrexato (MTX), é indicado para o tratamento da artrite reumatoide (AR) ativa, moderada a grave, em doentes adultos, quando a resposta a fármacos modificadores da evolução da doença reumática (DMARD), incluindo o MTX, foi inadequada. Pode ser utilizado em monoterapia no caso de intolerância ao MTX ou quando o tratamento continuado com MTX é inadequado; no tratamento da AR grave, ativa e progressiva em adultos que não tenham sido tratados previamente com MTX ou outros DMARD. Artrite Psoriásica – CIMZIA em combinação com metotrexato é indicado para o tratamento com artrite psoriásica ativa em adultos quando a resposta anterior com terapia com DMARDs tenha sido inadequada. CIMZIA pode ser administrado como monoterapia em casos de intolerância ao metotrexato, ou quando o tratamento contínuo com metotrexato for inadequado. Espondiloartrite axial – Indicado para o tratamento de pacientes adultos com espondiloartrite axial ativa grave, compreendendo: Espondilite anquilosante (EA): adultos com espondilite anquilosante ativa grave que tiveram resposta inadequada, ou são intolerantes à fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINES); e Espondiloartrite axial sem evidência radiográfica de EA: adultos com espondiloartrite axial ativa grave sem evidência radiográfica de EA, porém, com sinais evidentes de inflamação detectados por proteína C-reativa (PCR) elevada e/ou ressonância magnética (RM), que tiveram resposta inadequada, ou são intolerantes, à AINES. Psoríase em placa: CIMZIA é indicado para o tratamento de pacientes adultos com psoríase em placa moderada a grave que são candidatos à terapia sistêmica. Contraindicações: hipersensibilidade ao certolizumabe pegol ou a qualquer outro componente da formulação. Tuberculose ativa ou outras infecções graves como sepse, abscessos e infecções oportunistas. Insuficiência cardíaca moderada a grave (classe III/IV NYHA). Cuidados e Advertências: Advertências: Infecções graves: infecções graves e algumas vezes fatais causadas por bactérias, microbactérias, fungos invasivos, vírus ou patógenos foram relatadas em pacientes tratados com antagonistas TNF, incluindo CIMZIA. O tratamento com CIMZIA não deve ser iniciado em pacientes com infecções ativas, incluindo infecções crônicas ou localizadas. Tuberculose: Como observado com outros antagonistas TNF, casos de reativação de infecções ou de nova tuberculose (incluindo pulmonar, extrapulmonar e disseminada) foram relatados em pacientes recebendo CIMZIA, incluindo óbitos. Os pacientes devem ser avaliados sobre fatores de risco para tuberculose e testados para infecções de tuberculose latente antes do início do tratamento com CIMZIA. Se diagnosticada tuberculose, iniciar o tratamento da tuberculose antes do início do tratamento com CIMZIA. Se durante o tratamento com CIMZIA for diagnosticada tuberculose ativa, deve-se interromper o uso de CIMZIA e iniciar o tratamento apropriado da tuberculose. Reativação do vírus da Hepatite B: o uso de antagonistas TNF, incluindo CIMZIA, pode aumentar o risco de reativação do vírus da hepatite B (HBV). Malignidades: a possibilidade do risco de desenvolvimento de linfoma ou outra malignidade em pacientes tratados com antagonistas TNF não pode ser excluída. CIMZIA não é indicado para uso em pacientes pediátricos. Câncer de pele: exames periódicos de pele são recomendados para todos os pacientes, particularmente aqueles com fatores de risco para câncer de pele. Insuficiência Cardíaca Congestiva: casos de agravamento da insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e novos casos de ICC foram relatados com antagonistas TNF, incluindo CIMZIA. Reações de hipersensibilidade: sintomas compatíveis com reações de hipersensibilidade foram raramente relatados após a administração do 2 CIMZIA: angioedema, dispneia, hipotensão, rash, doença do soro e urticária. Se alguma destas reações ocorrerem, o tratamento deve ser descontinuado e deve-se estabelecer tratamento adequado. Sensibilidade ao látex: o envoltório da agulha, que não entra em contato direto com o paciente ou profissional que estiver administrando o produto, contém 7% de um derivado de látex de borracha natural. Um risco potencial de reações de hipersensibilidade não pode ser completamente excluído em indivíduos sensíveis ao látex. Reações neurológicas: deve-se ter cautela ao considerar o uso do CIMZIA em pacientes com doenças desmielinizantes do sistema nervoso central recentes ou pré-existentes. Reações hematológicas: embora nenhum grupo de alto risco tenha sido identificado, deve-se ter cautela em pacientes sendo tratados com CIMZIA que estejam em curso ou tenham histórico de alterações hematológicas significativas. Uso com drogas biológicas antirreumáticas modificadoras da doença: uso de CIMZIA associado com outros fármacos biológicos antirreumáticos modificadores do curso da doença não é recomendado. Autoimunidade: tratamento com CIMZIA pode resultar na formação de autoanticorpos e, raramente, no desenvolvimento da síndrome semelhante ao lúpus. Se um paciente desenvolver sintomas sugestivos de síndrome semelhante ao lúpus durante o tratamento com CIMZIA, este deve ser descontinuado. Imunizações: Não administrar vacinas vivas ou atenuadas durante o tratamento com CIMZIA. Imunossupressão: existe a possibilidade dos antagonistas do TNF, incluindo CIMZIA, causarem imunossupressão, afetando as defesas do hospedeiro contra as infecções e doenças malignas. Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC): deve ter-se precaução quando se usar qualquer antagonista do TNF em pacientes com DPOC, assim como em pacientes com risco acrescido para doenças malignas devido à história de consumo intenso de tabaco. Gravidez – Categoria de risco na gravidez: B. Mulheres com potencial para engravidar devem conversar com seu médico a respeito de métodos de contracepção adequados para evitar uma gravidez e continuar a sua utilização durante pelo menos 5 meses após a última dose de CIMZIA. Lactação: CIMZIA pode ser usado durante a amamentação. Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: Não foram realizados estudos para verificar os efeitos do certolizumabe pegol sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Interações medicamentosas: o tratamento concomitante com metotrexato, corticosteroides, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos, análogos do ácido 5-aminosalicílico ou anti-infecciosos, não exerceu efeito na farmacocinética do CIMZIA. Testes laboratoriais: O certolizumabe pegol pode causar resultados erroneamente elevados no teste de TTPA em pacientes sem anomalias de coagulação. Não há evidência de que o tratamento com CIMZIA tenha efeito na coagulação in vivo. Reações adversas: as reações adversas mais graves observadas em estudos clínicos de CIMZIA para o tratamento de doença de Crohn e artrite reumatoide foram infecções graves, malignidades e insuficiência cardíaca. Em ensaios controlados, antes da comercialização, de todas as populações de pacientes combinadas, as reações adversas mais comuns (≥ 8%), que foram infecções respiratórias superiores (18%), rash cutâneo (9%) e infecções do trato urinário (8%). Posologia: Doença de Crohn: dose de indução: 400 mg (administradas como duas injeções de 200 mg por via subcutânea) inicialmente e nas semanas 2 e 4; dose de manutenção: 400 mg a cada quatro semanas. Artrite Reumatoide: dose de indução: 400 mg (administradas como duas injeções de 200 mg cada por via subcutânea) inicialmente e nas semanas 2 e 4; dose de manutenção: 200 mg a cada duas semanas ou, alternativamente, pode ser considerada a dose de 400 mg de CIMZIA a cada quatro semanas. Artrite Psoriásica: dose de indução: 400 mg (administradas como duas injeções de 200 mg por via subcutânea) inicialmente e nas semanas 2 e 4; dose de manutenção: 200 mg a cada duas semanas ou 400 mg a cada quatro semanas. Espondiloartrite axial: dose de indução: 400 mg (administradas como duas injeções de 200 mg por via subcutânea) inicialmente e nas semanas 2 e 4; dose 3 de manutenção: 200 mg a cada duas semanas ou 400 mg a cada quatro semanas. Após pelo menos 1 ano de tratamento com CIMZIA, em pacientes com remissão sustentada, uma dose de manutenção reduzida de 200 mg a cada 4 semanas pode ser considerada. Psoríase em placa: A dose recomendada de CIMZIA para pacientes adultos com psoríase em placa é 400 mg a cada 2 semanas. Em pacientes com peso corporal ≤90kg pode ser considerada uma dose inicial de 400 mg (nas Semanas 0, 2 e 4) seguida por dose de 200 mg a cada duas semanas. Apresentação: solução injetável em seringa preenchida, contendo 200 mg/mL de certolizumabe pegol em cada seringa. Embalagens com 2 seringas preenchidas + 2 lenços umedecidos em álcool. USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS. VIA SUBCUTÂNEA. VENDA SOB PRESCRIÇÃO. SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto. ☎ SAC 0800 016 6613 ✉ [email protected]. www.ucb-biopharma.com.br. Registro: 1.2361.0087 (R6_Março/2025) CONTRAINDICAÇÕES: HIPERSENSIBILIDADE AO CERTOLIZUMABE PEGOL OU A QUALQUER OUTRO COMPONENTE DA FORMULAÇÃO. TUBERCULOSE ATIVA OU OUTRAS INFECÇÕES GRAVES COMO SEPSE, ABSCESSOS E INFECÇÕES OPORTUNISTAS. INSUFICIÊNCIA CARDÍACA MODERADA A GRAVE (CLASSE III/IV NYHA). INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: O TRATAMENTO CONCOMITANTE COM METOTREXATO, CORTICOSTEROIDES, ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS, ANALGÉSICOS, ANÁLOGOS DO ÁCIDO 5-AMINOSALICÍLICO OU ANTI-INFECCIOSOS, NÃO EXERCEU EFEITO NA FARMACOCINÉTICA DE CIMZIA.

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