A complexa e estreita relação entre reumatologia e oncologia

A relação entre doenças reumatológicas e neoplasias malignas é complexa e vem sendo estudada em diversos aspectos.¹ Pacientes com diagnósticos de doenças reumáticas inflamatórias podem apresentar risco aumentado de desenvolver câncer, quando comparados à população geral.¹ Algumas medicações utilizadas no tratamento dessas doenças podem ter relação com esse aumento de risco.² Do outro lado, muitas doenças oncológicas atualmente têm as imunoterapias no seu escopo de possibilidades terapêuticas, cujos efeitos colaterais mais preocupantes estão relacionados a complicações autoimunes.³

O risco de câncer relacionado às doenças reumáticas inflamatórias varia em tipos e em magnitude de acordo com a doença subjacente, seu estágio evolutivo e expressividade clínica.¹ Tal risco pode ser atribuído à doença em si ou ao seu tratamento.⁴ Estudos têm demonstrado aumento de risco de câncer relacionado às doenças reumáticas inflamatórias, como por exemplo linfoma durante a Artrite Reumatoide, Lúpus Eritematoso Sistêmico ou Síndrome de Sjogren.⁴ Quanto aos tumores sólidos, Esclerodermia, Dermatomiosite e Polimiosite são associadas a um risco aumentado de câncer de pulmão.⁴

Uma recente metanálise mostrou a relação entre Síndrome de Sjogren e o aumento de risco de desenvolvimento de neoplasias malignas, com destaque para Linfoma de Hodgkin, Mieloma Múltiplo, além de cânceres de pulmão, tireoide, rim, fígado e próstata, com uma razão de risco de 2,17.⁵ Alguns estudos sugerem que pacientes portadores de lúpus podem ter risco aumento de desenvolvimento de câncer de vulva, pulmão, tireoide, além de neoplasias hematológicas, especialmente linfoma de Hodgkin.²

No entanto, esta relação precisa ainda ser mais estudada para ser melhor estabelecida.⁶ Há fatores de risco modificáveis relacionados ao desenvolvimento dessas neoplasias, que atuam como viés de confusão neste cenário, como por exemplo o tabagismo em pacientes portadores de lúpus e sua relação com o aumento da incidência de câncer de pulmão.⁶

Os possíveis elementos que estabelecem essa ligação são dinâmicos e complexos,² mas o fator central que parece justificar tal relação passa pelos mecanismos imunológicos.⁷ Envolve inflamação crônica e danos causados pela doença reumática, imunossupressão prolongada pelas terapias biológicas e incapacidade de eliminar infecções potencialmente oncogênicas,⁷ como os vírus Epstein-Barr e Papilomavírus Humano. Essas características inerentes à doença reumatológica têm como consequência uma desregulação imune, que pode facilitar o avanço da carcinogênese.²

A imunogenicidade do câncer é uma área de conhecimento em crescente ascensão nas últimas décadas, sendo a potencial inativação das células imunes uma das características primordiais das células malignas, que lhes permite escapar dos mecanismos imunológicos e sobreviver no organismo, garantindo a invasão tecidual.⁸ A alteração dos mecanismos imunológicos, portanto, tem papel fundamental na carcinogênese.⁸ Modelos sugerem que a autoimunidade possa induzir o desenvolvimento de câncer através de autoantígenos mutados que, uma vez não reconhecidos pelo sistema imunológico, desencadeiam mutações celulares e respostas imunes humorais de reação cruzada.⁹ Dessa forma, é de racional compreensão que doenças reumáticas inflamatórias, uma vez que inseridas no contexto de ativação imunológica e inflamação crônica, confiram um risco de apresentar maior propensão ao desenvolvimento de neoplasias.¹

Na outra via, uma destacável característica do tumor é a inflamação do microambiente tumoral, que leva ao aumento de citocinas inflamatórias e linfócitos.² Além disso, os tratamentos oncológicos, como quimioterapia, radioterapia e imunoterapia podem contribuir para a ocorrência de doença reumática secundária à malignidade.²

Diante desse conhecimento sobre imunogenicidade tumoral, a imunoterapia tem sido um avanço significativo no tratamento de vários tipos de câncer. Existem diversos tipos de imunoterapias aplicadas à oncologia, como os inibidores de checkpoints (anti-PD1, anti-PDL1 e anti-CTLA4), os anticorpos monoclonais e a terapia com células CAR-T.¹⁰ Tais estratégias vêm demonstrando relevantes benefícios no tratamento dos pacientes com neoplasias sólidas e hematológicas, em diversos estágios das doenças, e estão cada vez mais inseridas na prática clínica oncológica.³ No entanto, por seu papel modulador do sistema imune, em geral elevando a maior ativação desse sistema, têm como potencial consequência um aumento do risco de desencadear o surgimento de doenças autoimunes ou a agudização e descompensação daquelas previamente existentes.³

Na reumatologia, a imunoterapia também tem papel fundamental, com o uso de biológicos e anticorpos monoclonais, por exemplo.² Por se basearem muitas vezes nessa atividade imunogênica, as doenças reumáticas inflamatórias têm como base de seu tratamento medicações que vão agir alterando tais mecanismos, como os imunossupressores.⁷ Como consequência, podem apresentar efeitos adversos relacionados ao aumento potencial do risco de desenvolvimento de câncer.⁷ Alguns medicamentos antirreumáticos modificadores do curso da doença (MMCDs) têm potencial carcinogênico, no entanto isto não se aplica a todos os MMCDs.²

Aumento de risco de malignidade é bem documentado em pacientes tratados com ciclofosfamida, especialmente para leucemia e câncer de pele.⁷ Há relatos de associação entre metrotexato e câncer de pele não melanoma na Artrite Reumatoide, Psoríase e Artrite psoriásica.⁷ Um estudo de uso de metotrexato em baixa dose para prevenção de doenças cardiovasculares mostrou um risco aumentado de câncer de pele não melanoma no grupo metotrexato em comparação com placebo.¹¹ No entanto, essa relação não é consensual na literatura, com estudos conflitantes, sendo que se trata de uma droga também usada como antineoplásica.² Micofenolato e azatioprina também são MMCDs que parecem ser seguros quanto ao risco de desenvolvimento de malignidade, bem como Anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) e Glicocorticóides.²

Drogas inibidoras do fator de necrose tumoral (TNFi) historicamente se relacionam a uma preocupação aumentada do risco de câncer, pela complexa relação entre o tumor e o fator de necrose tumoral, uma citocina multifuncional, utilizada pelo sistema imunológico para agir contra as células malignas.² Apesar de tais terapias poderem ser associadas a maior rico de neoplasias, estudos sugerem que o risco geral de câncer com esses medicamentos pode ser semelhante ao da população geral, quando controlados os demais fatores.¹

Por ser a segunda principal causa de morte no mundo e sabendo que seu diagnóstico precoce aumenta exponencialmente suas chances de melhores desfechos, há indicações bem estabelecidas para rastreamento de algumas neoplasias de maior incidência na população geral.¹² Apesar dessa potencial relação entre as doenças reumáticas inflamatórias e o desenvolvimento de câncer, até o momento, não há recomendação específica para o rastreamento do câncer em pacientes com doenças reumáticas inflamatórias crônicas.⁴ Não existe, portanto, indicação de realização de exames específicos ou mesmo sugestão de alteração nas recomendações habituais de rastreamento, devendo-se seguir às mesmas indicações de rastreamento da população geral.⁴

Alguns cuidados, no entanto, devem ser reforçados com esses pacientes: uma triagem adequada e atenção às apresentações clínicas de neoplasias em fases iniciais são fundamentais nesses pacientes, objetivando a identificação precoce dessas doenças.¹³ Além disso, orientar sobre os fatores de risco em comum.¹³

Doentes tratados com metotrexato, inibidores de TNF, azatioprina e micofenolato devem ter cautelas à exposição solar, como uso de roupas com cobertura UVA/UVB, bem como devem ser orientados a comunicar imediatamente quaisquer novas lesões cutâneas persistentes ou mudança na aparência de lesões cutâneas existentes.⁷

Questões relacionadas às doenças reumáticas e oncológicas são comuns na prática clínica, como a ocorrência de tumor em pacientes com doenças reumáticas, o receio do risco relacionado ao uso de algumas medicações imunossupressoras, assim como as angústias que envolvem a descompensação de doenças reumatológicas prévias ou o surgimento de seus quadros relacionados a tratamento oncológico.² Por isso se faz necessário que reumatologistas e oncologistas tenham conhecimentos vinculados e se engajem em discussão multidisciplinares para definição da melhor proposta de cuidados a esses pacientes. Além disso, é fundamental avaliar conhecimentos, preferências e valores dos pacientes e envolvê-los na tomada de decisão compartilhada.