Dieta cetogênica na depressão resistente: o que dizem as evidências? 

Pacientes com transtorno depressivo maior são comumente tratados com antidepressivos e aqueles que não respondem a duas ou mais medicações em tempo e dose adequadas são considerados resistente ao tratamento. A dieta cetogênica, que se caracteriza por ser rica em gorduras e pobre em carboidratos, deslocando o metabolismo energético celular da glicose para os corpos cetônicos, tem sido proposta como um tratamento inovador para diversos transtornos mentais, incluindo a depressão.  

Pesquisas com dieta cetogênica para transtornos mentais estão em seus estágios iniciais, com evidências advindas primariamente de relatos de casos e ensaios clínicos de braço único. Embora os achados sugiram que a dieta cetogênica é viável e pode melhorar transtornos mentais crônicos, graves e refratários, tais evidências são limitadas pelas amostras pequenas e falta de grupo controle. 

Nesse sentido, Min Gao e colaboradores realizaram um ensaio clínico randomizado que comparou uma dieta cetogênica (planejada para que não houvesse alteração de peso) com uma dieta rica em fitoquímicos, para avaliar se a dieta cetogênica era eficaz na melhora da depressão e de sintomas associados. 

Métodos 

O ensaio clínico randomizado simples-cego foi realizado no Reino Unido, entre 22 de fevereiro e 15 de junho de 2024, para testar se uma dieta cetogênica de 6 semanas era um tratamento eficaz para a depressão resistente ao tratamento. Participantes incluídos tinham entre 18-65 anos, diagnóstico de depressão, e recebido no mínimo 2 antidepressivos em dosagem adequada de acordo com as diretrizes no National Institute for Health and Care Excellence no episódio atual, mantendo, no mínimo, uma depressão moderada.  

Os participantes seguiram uma dieta cetogênica modificada (< 30 g de carboidratos por dia; 15%-20% da energia proveniente de proteínas). Foram fornecidas gratuitamente por 6 semanas três refeições cetogênicas prontas por dia, lanches e tiras urinárias para dosagem de cetonas (avaliadas 2x por semana na primeira urina da manhã). Todos receberam sessões semanais de aconselhamento de 30 minutos com um nutricionista ou profissional treinado. Para evitar o efeito de confusão da perda de peso, metas energéticas individualizadas foram estabelecidas e as porções de lanches ajustadas se o peso variasse 0,5 kg ou mais em dois dias consecutivos. Aqueles que preferiram preparar suas próprias refeições cetogênicas receberam vales-alimentação. O grupo controle seguiu uma dieta rica em fitoquímicos, por meio da adição diária de uma fruta ou vegetal de cor diferente e da substituição de gorduras animais saturadas por óleos vegetais insaturados. Eles receberam suporte dietético com frequência e duração semelhantes às do grupo da dieta cetogênica e seguiram o mesmo protocolo para manutenção do peso, bem como também receberam vales-alimentação.  

A intervenção durou 6 semanas, com 7 sessões de suporte dadas a todos os participantes. Mudanças na medicação antidepressiva foram permitidas em ambos os grupos. O desfecho primário foi a diferença entre os grupos na variação do escore do Patient Health Questionnaire (PHQ-9) ao final de 6 semanas. Os desfechos secundários incluíram as diferenças entre os grupos na remissão da depressão e na variação dos níveis de ansiedade, anedonia, comprometimento cognitivo, qualidade de vida e prejuízo da capacidade de trabalhar, manter uma vida social normal e preservar relacionamentos. Os participantes foram acompanhados por até 12 semanas para avaliar a continuidade da dieta atribuída e as mudanças nos desfechos primários e secundários.  

Resultados 

Foram randomizados 88 participantes (44 para dieta rica em fitoquímicos e 44 para dieta cetogênica). A idade média (DP) foi de 42,1 (13,1) anos; 26 participantes (30%) eram homens, 61 (69%) mulheres e 1 (1%) se identificava como não binário ou outro. Quanto à etnia, 7 (8%) eram asiáticos ou britânicos asiáticos, 77 (88%) eram brancos e 4 (5%) pertenciam a múltiplas etnias. No baseline, o escore médio (DP) do PHQ-9 foi de 19,5 (3,2) e o IMC médio (DP) foi de 32,3 (7,2). A duração mediana do episódio depressivo atual foi de 16 meses (IQR 7–30 meses), e 82 participantes (93%) estavam em monoterapia.  

A variação média (DP) do escore do PHQ-9 do baseline até a semana 6 (desfecho primário) foi de −10,5 (7,0) no grupo da dieta cetogênica e de −8,3 (5,1) no grupo da dieta rica em fitoquímicos, representando um efeito de tratamento de −2,18 (IC 95% −4,33 a −0,03; P = 0,05; diferença média padronizada −0,68; IC 95% −1,35 a −0,01). Na semana 12, não houve diferença entre os grupos (−1,85; IC 95% −4,04 a 0,33; P = 0,10; diferença média padronizada −0,58; IC 95% −1,26 a 0,10). 

Sessenta e um participantes (34 no grupo da dieta cetogênica e 27 no grupo da dieta rica em fitoquímicos) preencheram os critérios para a análise por protocolo. Não houve diferença entre os grupos nos escores do PHQ-9 na semana 6 (diferença −2,81; IC 95% −6,08 a 0,45; P = 0,09; diferença média padronizada −0,88; IC 95% −1,89 a 0,14) nem na semana 12 (diferença −1,84; IC 95% −5,17 a 1,48; P = 0,27; diferença média padronizada −0,57; IC 95% −1,61 a 0,46). 

Os efeitos do tratamento sobre a variação dos escores do PHQ-9 não se modificaram após ajustes adicionais para idade, sexo ou comorbidades. Análises de subgrupos mostraram que a resposta à dieta cetogênica foi maior entre participantes com depressão grave (PHQ-9 entre 20 e 27) do que entre aqueles com depressão moderadamente grave (PHQ-9 entre 15 e 19). Na semana 6, a diferença entre os grupos no escore do PHQ-9 foi de −4,73 (IC 95% −8,16 a −1,30) para participantes com depressão grave e de 0,16 (IC 95% −2,30 a 2,63) para aqueles com depressão moderadamente grave (P = 0,02 para a diferença entre os efeitos do tratamento). Na semana 12, as diferenças foram de −5,18 (IC 95% −8,63 a −1,72) e 1,24 (IC 95% −1,27 a 3,78), respectivamente. 

Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos nos escores de ansiedade, anedonia, comprometimento cognitivo, qualidade de vida, comprometimento da capacidade de trabalhar, conduzir uma vida social normal e manter relacionamentos e sensibilidade à recompensa, exceto para ansiedade na semana 12. A diferença entre os grupos no escore do 7-item Generalized Anxiety Disorder (GAD-7) na semana 12 foi de −2,02 (IC 95% −3,95 a −0,10; P = 0,04; diferença média padronizada −0,42; IC 95% −0,82 a −0,02).  

Discussão: dieta cetogênica e depressão 

Este ensaio clínico randomizado fornece evidências preliminares de que a adesão a uma dieta cetogênica pode apresentar pequenos benefícios antidepressivos em pessoas com depressão resistente ao tratamento. Evidências exploratórias mostram um efeito do tratamento maior em pessoas com depressão grave, sem benefício naquelas com depressão moderada. 

Não foram observados benefícios para ansiedade, cognição ou medidas funcionais. A adesão a dieta foi um desafio, com apenas 9% dos participantes mantendo a dieta cetogênica após o término do estudo.  

Os efeitos antidepressivos de curto prazo foram modestos. A redução observada no escore do PHQ-9 (−2,2 pontos) no grupo da dieta cetogênica em comparação ao grupo da dieta rica em fitoquímicos foi inferior à diferença mínima clinicamente importante previamente definida de 5 pontos. A redução absoluta do escore do PHQ-9 no grupo da dieta rica em fitoquímicos foi de 8 pontos, sugerindo que a crença na dieta pode ter exercido um efeito maior do que qualquer melhora especificamente atribuível à dieta cetogênica.  

Os participantes não apresentaram recaída aos níveis prévios de depressão, o que sugere que um curto período de intervenção dietética pode ter benefícios duradouros ou que o mecanismo de melhora não esteja relacionado à cetose, mas possivelmente à participação no estudo.  

Observou-se que participantes com depressão resistente de longa duração, que não haviam respondido aos tratamentos oferecidos na atenção primária e secundária, apresentaram grandes reduções no escore do PHQ-9 (dieta cetogênica: média [DP], −10,5 [7,0]; dieta rica em fitoquímicos: média [DP], −8,3 [5,1]), o que pode refletir o benefício de oferecer esperança e expectativa de melhora.  

Limitações 

• O ensaio clínico teve um período de intervenção curto (6 semanas); 
• A oferta de refeições prontas no grupo da dieta cetogênica diminuiu as demandas de compra e preparo de alimentos, o que pode ter influenciado o humor por maior conveniência, independentemente da composição da dieta; 
• O uso de uma única amostra de urina matinal, coletada duas vezes por semana, fornece informações limitadas sobre os níveis de cetonas e é menos preciso do que a mensuração de cetonas plasmáticas; 
• A duração do estudo não permitiu avaliar efeitos adversos comuns de longo prazo das dietas cetogênicas, como hiperlipidemia, cálculos renais e deficiências vitamínicas; 
• Não foram avaliadas mudanças no uso de antidepressivos nem em biomarcadores metabólicos ao longo do estudo. 

Impactos para a prática clínica  

• O estudo encontrou melhorias pequenas na depressão em pessoas com depressão resistente ao tratamento com o uso da dieta cetogênica como adjuvante à farmacoterapia após 6 semanas; 
• A relevância clínica dos achados é incerta, pois o tamanho médio do efeito em comparação com o controle foi modesto e não se manteve nas análises secundárias; 
• A adesão à dieta exigiu intenso apoio, e poucos pacientes optaram por continuá-la após o término do estudo.