APA 2026: Otimizando o tratamento no transtorno bipolar: revisão e novas direções

O Dr. Mark A. Frye, professor de psiquiatria na Mayo Clinic College of Medicine, discutiu o manejo clínico e a otimização terapêutica no transtorno bipolar em uma sessão do congresso da da American Psychiatric Association (APA 2026).

Epidemiologia e desafios diagnósticos

O transtorno bipolar (TB) afeta cerca de 40 milhões de pessoas no mundo, com prevalência de 1,5–3% em adultos, mas menos da metade dos pacientes são adequadamente tratados. O atraso médio ao diagnóstico correto é de 7 anos, com uma redução de expectativa de vida de 10-20 anos. O custo econômico do transtorno nos EUA é da ordem de US$ 200 bilhões anuais. As maiores dificuldades diagnósticas dizem respeito a separação do TB da depressão maior unipolar e da esquizofrenia. Dados do Rochester Epidemiology Project mostraram que o pródromo do TB tipo 1 e o da esquizofrenia são praticamente sobreponíveis em duração e idade de início, o que reforça a importância do monitoramento longitudinal. Da mesma forma, características como hipersonia, hiperfagia, retardo psicomotor, início precoce e história familiar de TB favorecem a depressão bipolar em contraposição à depressão unipolar. 

Farmacologia e metas do tratamento 

O conceito de estabilização do humor compreende o tratamento no episódio agudo (mania ou depressão) com ausência de indução do polo oposto e capacidade preventiva de novos episódios. Há uma grande discrepância entre as intervenções terapêuticas disponíveis para cada momento do transtorno. Há 13 aprovações pelo Food and Drug Administration – FDA para mania aguda e 8 para manutenção, contra apenas 5 para depressão bipolar (todas antipsicóticos atípicos: cariprazina, lurasidoma, lumateperona, quetiapina e a combinação olanzapina/fluoxetina). Todos os antidepressivos usados na depressão bipolar são, portanto, off-label. 

Antipsicóticos típicos têm eficácia antimaníaca consistente, mas seu uso é limitado pelos efeitos extrapiramidais agudos, acatisia, discinesia tardia. Adicionalmente, eles aumentam a gravidade dos sintomas depressivos pós-mania e a frequência de episódios depressivos maiores. O lítio permanece o padrão-ouro, com melhor resposta em pacientes com ciclagem não rápida, apresentação eufórica, sem uso de substâncias, com história familiar positiva e padrão mania → depressão → intervalo. O nível sérico terapêutico estreito exige monitoramento rigoroso. O valproato mostrou boa eficácia em mania aguda e mista, com nível sérico-alvo > 80mcg/mL, podendo ser iniciada em 20-30 mg/kg/dia. Há também metanálises mostrando um efeito positivo na depressão bipolar. É preferido quando há comorbidade com epilepsia, enxaqueca ou transtorno por uso de álcool. Vale lembrar que se trata de uma medicação teratogênica. 

Em estados mistos, lítio não deve ser a primeira escolha. Preferir valproato ou antipsicóticos atípicos. Além disso, deve-se reduzir ou descontinuar antidepressivos em uso. 

Impacto das comorbidades no tratamento 

Comorbidades psiquiátricas 

Comorbidades são extremamente frequentes no transtorno bipolar, com 50–70% dos pacientes apresentando algum transtorno comórbido. Transtornos de ansiedade (~70%) e transtornos por uso de substâncias (40–50%) são os mais comuns. Quase 50% têm história de dependência de álcool ao longo da vida, além de altas taxas de TEPT e uso de cannabis. A apresentação clínica é mais complexa quando há ansiedade comórbida. Essa situação caracteriza-se por início mais precoce, maior prevalência em mulheres, ciclagem mais rápida, maior risco de tentativa de suicídio, maior uso de substâncias e mais uso de psicofármacos no geral. É necessário garantir que o tratamento da ansiedade comórbida não atrapalhe a estabilidade do TB, especialmente no que diz respeito ao uso de antidepressivos em monoterapia. 

Comorbidades cardiometabólicas 

Pacientes com TB apresentam maiores taxas de obesidade, hipertensão, diabetes tipo 2 e doença cardiovascular. O risco de um evento cardiovascular maior permanece elevado mesmo após ajuste para tabagismo, diabetes, IMC e uso de substâncias – sugerindo algo inerente ao transtorno ou aos fármacos utilizados. 

As características da depressão atípica (hiperfagia, hipersonia, fadiga, lentificação psicomotora e pouco exercício) são, por si só, obesogênicas. Dados do Mayo Clinic mostraram que a menor qualidade da dieta se associa a maior IMC, maior circunferência abdominal, maior gravidade dos sintomas depressivos bipolares e maior comportamento alimentar desordenado. Um pequeno estudo randomizado com metformina em pacientes com TB e resistência à insulina mostrou que a reversão da resistência insulínica se associou a melhora significativa nos escores de depressão a partir da 6ª semana, mantida até a 26ª semana. 

Os dados pré-clínicos sobre as propriedades antidepressivas ou ansiolíticas dos agonistas do receptor de GLP-1 no TB, independentes dos efeitos metabólicos, são mistos. Um estudo randomizado duplo-cego com liraglutida não evidenciou mudanças no humor (o que é, por um lado, uma boa notícia de segurança e, por outro, indica que o benefício afetivo observado em outros contextos pode ser secundário ao tratamento metabólico). 

Subtipo bipolar e antidepressivos 

O uso crescente de antidepressivos no TB é motivo de preocupação. Metanálises mostram que antidepressivos em monoterapia ou associados a estabilizadores de humor clássicos não superam placebo no TB em geral. No entanto, quando combinados com antipsicóticos atípicos, a eficácia aumenta significativamente. O risco de virada maníaca é consideravelmente maior no TB tipo 1 do que no tipo 2. Estudos controlados com venlafaxina e sertralina em monoterapia no TB tipo 2 mostraram taxas de resposta superiores ao lítio sem aumento de virada, indicando que, nesse subgrupo, antidepressivos podem ser considerados com maior segurança. 

Novas direções de pesquisa 

• Dieta cetogênica: um ensaio piloto de 4 meses (n=23) mostrou que a dieta cetogênica em pacientes com TB ou esquizofrenia resultou em melhora metabólica expressiva (redução de 12% no peso, 36% de gordura visceral, 27% no HOMA-IR) e melhora clínica global. 
• Estimulantes dopaminérgicos: Estimulantes são classicamente considerados terceira linha no TB pelas diretrizes CANMAT e consensos da ISBD, dados os riscos de indução de hipomania/mania, abuso e efeitos cardiovasculares. No entanto, um ensaio randomizado duplo-cego de 6 semanas, realizado em 2007, demonstrou redução significativa de sintomas depressivos e, particularmente, dos sintomas neurovegetativos atípicos (hipersonia, hiperfagia, fadiga), sem aumento de virada maníaca.  
• Lítio com maior precisão: Há crescente interesse em dosagens mais baixas (“microdosagem”) de lítio para manutenção a longo prazo. Um estudo de coorte histórica recém-publicado mostrou que inibidores de SGLT2 estão associados à melhora da função renal em pacientes com transtornos do humor em uso de lítio, o que poderia ser uma estratégia para mitigar a nefrotoxicidade crônica do lítio e permitir sua manutenção a longo prazo. Publicações recentes chamam atenção para a necessidade de aumentar o letramento sobre lítio tanto entre clínicos quanto entre pacientes. Iniciativas de dosagem de litemia point-of-care (monitoramento por picada no dedo ou amostra de saliva) estão em desenvolvimento. 
• Lacuna de cuidado em atenção primária: Estudo do Mayo Clinic demonstrou que pacientes com TB atendidos em atenção primária têm menor probabilidade de ter seu esquema terapêutico ajustado diante de um novo episódio depressivo — fenômeno denominado “inércia clínica”. 

Discussões para a psiquiatria 

O manejo otimizado do TB exige reconhecimento de que: 

• Comorbidades (transtornos por uso de substâncias e carga cardiometabólica) modificam substancialmente as recomendações terapêuticas;
• Subtipo e especificadores são determinantes – estados mistos e ciclagem rápida favorecem estabilizadores, enquanto o TB tipo 2 permite uso mais seguro de antidepressivos;
• Novas frentes de pesquisa– dieta cetogênica, estimulantes dopaminérgicos, precisão na litioterapia e redução da inércia clínica na atenção primária – apontam caminhos promissores para ampliar a proporção de pacientes que efetivamente alcançam remissão e qualidade de vida.

Confira aqui a live de resumo das principais novidades do congresso da American Psychiatric Association!