APA 2026: O real efeito do lítio e novas frentes no transtorno bipolar

Dando continuidade a programação do segundo dia da reunião anual da American Psychiatric Association (APA 2026), em uma sessão dedicada ao transtorno bipolar e seus desafios clínicos contemporâneos, quatro especialistas, Michael J. Ostacher (Stanford/VA), Roger S. McIntyre (University of Toronto), Josh Eloge (Rush University) e Nassir Ghaemi (Harvard), apresentaram dados originais e perspectivas críticas sobre temas que vão da prevenção de suicídio com lítio ao papel emergente dos agonistas de GLP-1, passando pela estimulação do nervo vago na depressão bipolar resistente e pela fenomenologia e tratamento dos estados mistos. 

Lítio e prevenção do suicídio: o que a evidência realmente mostra 

Michael J. Ostacher, MD, MPH, MMSc — Stanford University School of Medicine / Veterans Affairs 

Muito do que se aceita como verdade sobre o efeito antisuicida do lítio foi construído sobre evidências indiretas e passíveis de confundimento. O lítio permanece o tratamento de manutenção mais estabelecido no transtorno bipolar, mas seu uso vem declinando, especialmente nos EUA. Seu potencial antisuicida é há décadas tratado como dado quase axiomático, mas Ostacher questionou essa certeza. As principais evidências que sustentam o efeito antisuicida derivam de metanálises de ensaios clínicos que nunca foram desenhados para estudar suicídio como desfecho primário, como a clássica metanálise de Cipriani et al. (BMJ, 2013), que demonstrou menor risco de suicídio e de mortalidade geral com lítio em comparação a placebo e comparadores ativos. O problema, ressaltou o palestrante, é que estudos de lítio sistematicamente excluem participantes com risco de suicídio, que seria justamente a população de interesse. 

Estudos epidemiológicos com grandes bases de dados nacionais sugerem um efeito real, mas mais modesto. Um estudo sueco de 50.000 pacientes com transtorno bipolar em seguimento de oito anos, usando análise intrasujeito (Song et al., Am J Psychiatry, 2017), encontrou uma redução de 14% no risco de comportamento suicida com lítio em comparação ao período sem uso. Esse resultado, embora clinicamente relevante, é muito mais discreto do que os 80% de redução sugerido pela metanálise de Cipriani e provavelmente mais próximo da realidade clínica. 

Ostacher mostrou um estudo no qual ele foi investigador, conduzido no sistema VA, que incluiu 519 veteranos com transtorno depressivo maior ou bipolar com tentativa de suicídio recente ou hospitalização para prevenção de tentativa. Os participantes foram randomizados para lítio (titulado para 0,6–0,8 mEq/L) ou placebo, com acompanhamento intensivo. O desfecho primário era composto por tentativa de suicídio, morte por suicídio, tentativa abortada ou hospitalização para prevenção. O estudo foi interrompido após recrutar 519 dos 1.862 participantes planejados por não haver diferença entre os grupos. Um achado relevante foi a baixa adesão: apenas 17% dos participantes tomaram 80% ou mais da medicação, e os níveis séricos medianos ficaram em 0,46–0,54 mEq/L. Ostacher propôrs que o efeito Hawthorn, a melhora decorrente do próprio processo de vigilância intensiva, independente da medicação, pode ter diluído qualquer benefício específico do lítio.  

A VA tem um dos sistemas de prevenção de suicídio mais robustos do mundo, o que torna ainda mais difícil detectar um efeito incremental de uma única droga. Ostacher concluiu que o lítio permanece o tratamento de manutenção de eleição no transtorno bipolar, mas a evidência de um efeito antisuicida específico e independente de seu efeito estabilizador de humor é muito mais frágil do que a tradição clínica sugere. 

Transtorno bipolar e metabolismo: da teoria ao terapêutico 

Roger S. McIntyre, MD — University of Toronto / Brain and Cognition Discovery Foundation 

McIntyre apresentou uma linha de pesquisa translacional dedicada a compreender a sobreposição entre disfunção metabólica e transtorno bipolar, propondo que essa sobreposição não é apenas comorbidade incidental, mas parte da fisiopatologia da doença. Condições como obesidade, diabetes tipo 2, síndrome metabólica, doença hepática associada à disfunção metabólica (MASLD) e síndrome do ovário policístico são significativamente mais prevalentes em pessoas com transtorno bipolar do que na população geral. McIntyre destacou que a prevalência de MASLD no transtorno bipolar é estimada em 45 a 50%, associada a uma razão de probabilidade de 1,76 em comparação à população geral para então propor o uso rotineiro do Fibrosis-4 Index (calculado com idade, AST, ALT e plaquetas) como rastreio de doença hepática fibrótica em todos os pacientes com transtorno bipolar. 

A hipótese central de McIntyre é que parte da psicopatologia do transtorno bipolar, incluindo sintomas cognitivos, irritabilidade, desregulação do humor e suicidalidade, pode ser mediada por mecanismos metabólico-imunológicos. Ele denominou essa sobreposição de “Síndrome Metabólica Tipo II” e descreveu evidências em múltiplos níveis: genéticos (loci de risco compartilhados entre TB e obesidade), neurobiológicos (resistência à insulina como modulador da função sináptica e da neuroplasticidade), inflamatórios (inflamação sistêmica como mediadora da disfunção do humor) e iatrogênicos (psicofármacos com alto potencial de ganho de peso amplificando o risco metabólico). 

Dentro dessa lógica, McIntyre apresentou diversas linhas de intervenção terapêutica voltadas ao alvo metabólico. O estudo TRIO-BD (Calkin et al., J Clin Psychiatry, 2022) demonstrou que pacientes com depressão bipolar resistente e resistência à insulina que responderam à metformina tiveram melhora significativa nos escores de depressão, sugerindo que a resistência à insulina pode ser um mediador da refratariedade terapêutica. O ensaio com infliximabe (anticorpo monoclonal anti-TNF) em depressão bipolar (McIntyre et al., JAMA Psychiatry, 2019) mostrou sinal de eficácia especialmente em pacientes com histórico de trauma, fenótipo pró-inflamatório e resistência insulínica. 

O grande foco da apresentação foram os agonistas de receptor de GLP-1, classe que McIntyre posicionou como potencialmente transformadora para o transtorno bipolar. Além dos efeitos cardiovasculares, renais e metabólicos já aprovados, há evidências de que esses fármacos exercem ações diretas no SNC, aumentando a liberação de glutamato, ativando receptores NMDA e AMPA, estimulando fatores neurotróficos (BDNF) e ativando a via mTOR (a mesma via modulada pelo lítio). Estudos pós-morte em pacientes com transtorno bipolar demonstraram redução da expressão do receptor de GLP-1 no córtex pré-frontal dorsolateral. Ensaios clínicos randomizados de fase III com GLP-1 RA em transtorno bipolar estão em andamento. 

Depressão bipolar resistente ao tratamento e estimulação do nervo vago 

Josh Eloge, MD — Rush University Medical Center 

Estimativas indicam que aproximadamente 25% dos pacientes em fase depressiva bipolar preencherão critérios para depressão bipolar resistente ao tratamento, e que 50% dos pacientes com depressão bipolar permanecem deprimidos aos seis meses, e 30% aos doze meses, dados que evidenciam a insuficiência das opções disponíveis. 

Dentro desse contexto de resistência, Eloge destacou a estimulação do nervo vago (VNS – vagus nerve stimulation) como uma alternativa subutilizada e com aprovação FDA desde 2005 para depressão crônica ou recorrente. O dispositivo consiste em uma bobina implantada cirurgicamente ao redor do nervo vago esquerdo – escolhido por conter maior proporção de fibras aferentes – conectada a um gerador no tórax, semelhante a um marcapasso. A estimulação elétrica ascende ao núcleo do trato solitário e alcança o locus coeruleus e o núcleo dorsal da rafe, modulando norepinefrina, serotonina e GABA, com evidências adicionais de interação com sistemas dopaminérgicos e inflamatórios. 

A evidência principal apresentada foi um estudo observacional prospectivo de cinco anos (Aaronson et al., Am J Psychiatry, 2017), que comparou VNS + tratamento habitual (TAU) versus TAU isolado em pacientes com depressão resistente unipolar e bipolar. O grupo VNS era mais grave no início, com mais hospitalizações prévias, mais ensaios farmacológicos fracassados e maior gravidade sintomática e ainda assim apresentou resultados superiores: maior taxa de resposta e remissão, sustentadas ao longo dos cinco anos, e maior tempo até recorrência após remissão. No subgrupo com depressão bipolar resistente especificamente, o NNT para resposta foi 4 e o NNT para remissão foi 3, números clinicamente expressivos. Uma análise de qualidade de vida demonstrou que, no grupo VNS, uma melhora menor nos escores de depressão (em torno de 30%) já era suficiente para atingir melhora significativa na qualidade de vida, sugerindo um benefício que vai além da redução sintomática.  

Algumas limitações do presente estudo são: ausência de randomização, falta cegamento, com viés de seleção (pacientes optaram pelo VNS com base em preferência). Para superar essas limitações, está em andamento o estudo RECOVER — ensaio multicêntrico randomizado e controlado por sham, com período de um ano cego seguido de extensão aberta de quatro anos, recrutando especificamente pacientes com depressão bipolar resistente ao tratamento.  

Estados mistos: uma atualização 

Nassir Ghaemi, MD, MPH — Harvard Medical School / Bristol Myers Squibb 

Ghaemi encerrou a sessão com uma apresentação sobre fenomenologia e epidemiologia dos estados mistos, desafiando categorias diagnósticas consolidadas. O DSM-III em 1980, criou uma ruptura ao distinguir o transtorno bipolar e transtorno depressivo maior. Antes disso, a psiquiatria kraepeliana falava em doença maníaco-depressiva (DMD), um continuum que incluía tanto episódios maníacos quanto depressivos, sem considerar a polaridade como critério diagnóstico essencial. A distinção unipolar-bipolar, argumentou Ghaemi, foi baseada em dados genéticos e de curso dos transtornos da década de 1970 que estudos posteriores não confirmaram. Hoje se sabe que há sobreposição genética substancial entre os grupos, e as diferenças de curso observadas há 40 anos podem refletir mudanças na prática diagnóstica (como o diagnóstico precoce de TDM em adolescentes). 

Dentro desse marco teórico, Ghaemi apresentou diferentes sistemas de classificação dos estados mistos. O critério do DSM-5 (“especificador de características mistas”) exige que os sintomas maníacos não se sobreponham aos depressivos, excluindo agitação, irritabilidade e distraibilidade – precisamente os sintomas mais comuns nas apresentações mistas. O resultado é uma prevalência estimada de apenas 10 a 20%, muito inferior à observada com definições mais abrangentes. O estudo BRIDGE (Angst et al., Arch Gen Psychiatry, 2011) — com 5.635 pacientes com depressão clínica, demonstrou que, aplicando um especificador de bipolaridade mais amplo (sintomas maníacos de qualquer duração, com impacto funcional), 47% dos pacientes preenchiam critérios para especificador bipolar, versus 16% pelo critério DSM-IV de transtorno bipolar. Esse especificador amplo foi altamente associado a virada maníaca induzida por antidepressivo (OR = 9,5) e a história familiar de TB (OR = 3,8). 

O sistema proposto por Athanasios Koukopoulos foi apresentado como alternativa. Nele, depressão mista é definida como episódio depressivo com pelo menos três de oito critérios de excitação psicomotora (tensão interna intensa, ausência de retardo psicomotor, labilidade do humor, irritabilidade/raiva marcadas, pensamento acelerado, insônia marcada, impulsividade sexual, impulsividade suicida). A análise retrospectiva de seus prontuários revelou que 51% dos pacientes tinham depressão mista induzida por antidepressivo, e esses apresentaram 2,5 vezes mais tentativas de suicídio. Seu tratamento era marcadamente distinto do convencional: menos de 3% receberam antidepressivos, a maioria recebeu estabilizadores de humor, bloqueadores dopaminérgicos ou ECT. Com seguimento médio de 1,3 anos, o escore de Hamilton caiu de 27,9 para 8,0, e 45% dos pacientes permaneceram sem qualquer episódio de humor.  

Do ponto de vista terapêutico, ensaios randomizados com bloqueadores dopaminérgicos em depressão mista como monoterapia – ziprasidona, lurasidona e cariprazina – demonstraram eficácia superior ao placebo. Uma análise post-hoc com cariprazina em três ensaios de depressão bipolar mostrou que 58% dos pacientes tinham sintomas maníacos concomitantes, sendo irritabilidade o mais frequente. Para Ghaemi, os estados mistos representam a maioria dos episódios de humor e, considerando que a presença de sintomas maníacos na depressão prediz piora com antidepressivos e maior risco de suicídio, a abordagem terapêutica deveria se deslocar dos antidepressivos para estabilizadores e bloqueadores dopaminérgicos.  

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