Agitação psicomotora no transtorno bipolar e esquizofrenia: dexmedetomidina sublingual é aprovada pelo FDA

Quando há falha da abordagem verbal, a droga de escolha para tratamento da  agitação psicomotora em paciente colaborativo depende da causa provável (intoxicação aguda, transtorno mental, delirium entre outros). Os protocolos de tratamento nacionais e internacionais indicam antipsicóticos (preferência para antipsicóticos atípicos como olanzapina  e risperidona) ou benzodiazepínicos por via oral ou sublingual.

Entretanto, no geral tais  fármacos apresentam risco de sedação prolongada dentre outros efeitos adversos como  acatisia ou distonia aguda no caso dos antipsicóticos. Nesse contexto destaca-se a importância  da ampliação das opções farmacológicas especialmente considerando a alta prevalência da  agitação psicomotora nas emergências. O FDA aprovou o uso da dexmedetomidina sublingual (agonista α2) a partir de 2 ensaios clínicos de fase III em pacientes com transtorno mental  (esquizofrenia e transtorno bipolar), sendo um deles publicado recentemente no JAMA.

Metodologia e população

O estudo em questão foi realizado exclusivamente nos Estados Unidos. Trata-se de um  ensaio clínico randomizado, duplo-cego, dividido em 3 grupos (180 microgramas de dexmedetomidina sublingual, n=127; 120 microgramas de dexmedetomidina sublingual, n=127; placebo, n=126) com objetivo de avaliar eficácia e segurança da droga em pacientes com transtorno bipolar  agitados. Foram incluídos apenas pacientes colaborativos capazes de autoadministrar a medicação o que limita a generalização do resultado para aqueles não colaborativos.

O  diagnóstico de transtorno bipolar tipo I e tipo II ocorreu através de entrevista operacionalizada (Mini International Neuropsychiatric Interview) utilizando os critérios do DSM-5 com quase  50% dos pacientes diagnosticados em episódio maníaco. O desfecho primário foi pré-definido  como mudança na pontuação total da Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) excited component (PEC) 2 horas após tomada supervisionada. A soma da pontuação total da PEC varia de 5 a 35 pontos. Destaca-se a abordagem cuidadosa dos testes de hipótese no que se  refere ao problema das múltiplas comparações. Utilizou-se correção de Bonferroni para o desfecho primário pela presença de 2 grupos ativos, além de análise hierárquica do resultado  de desfechos secundários.

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Resultados

A diferença média da PEC total após 2 horas e desvio padrão foi de -10,4 (4,4) e -9,0  (5,3) para os grupos de dexmedetomidina sublingual de 180 microgramas e 120 microgramas respectivamente e de – 4,9 (4,7) no grupo placebo. Ainda na análise do desfecho primário, a comparação de cada  grupo ativo com placebo apresentou p < 0,001. O efeito na melhora da agitação em  comparação com placebo foi observado a partir de 20 minutos. Em análise exploratória da  proporção de respondedores em 2 horas (definida como melhora de 40% na PEC) observou-se proporção de 90.5% no grupo de 180μg, 77% no grupo que fez uso de 120μg e 46% no grupo  placebo.

Efeitos adversos

Apesar da ausência de efeitos adversos caracterizados como graves 2 pacientes pertencentes aos grupos ativos apresentaram ideação suicida com melhora em 1 dia. Aproximadamente 5% dos pacientes que fizeram uso da dexmedetomidina evoluíram com hipotensão e aproximadamente 4% com hipotensão ortostática. Outro efeito adverso cardiovascular observado foi a bradicardia.

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Mensagem prática

• A Dexmedetomidina sublingual é eficaz no tratamento da agitação psicomotora em pacientes com transtorno bipolar tipo I e tipo II, cooperativos. Apresenta início de ação em 20 minutos e meia-vida curta (2 a 3 horas) apresentando-se como alternativa à classe dos benzodiazepínicos ou antipsicóticos.
• Como destacado pelos autores, boa parte dos pacientes no grupo placebo apresentou critério de resposta (46%) o que reforça a importância prática do estabelecimento da abordagem verbal adequada antes da instituição de medidas farmacológicas.
• Redução da pressão arterial, hipotensão postural e bradicardia são potenciais  limitadores de seu uso em populações de idosos ou de pacientes com comorbidades clínicas.
• Ideação suicida ocorreu em 2 pacientes que fizeram uso da dexmedetomidina sublingual. Pelo tamanho amostral o presente estudo é insuficiente para determinar a  associação, sendo necessário avaliação conjunta dos dados do ensaio clínico de fase III realizado com população de pacientes com esquizofrenia (SERENITY I) para melhor compreensão do risco (dados não publicados).