Novembro Roxo: terapias atuais para neuroproteção no cérebro prematuro

A neuroproteção do cérebro prematuro é uma prioridade da saúde, tanto em termos de sofrimento do paciente e de seus familiares quanto em termos de economia. Neste mês, onde trazemos a prematuridade à tona por meio do Novembro Roxo, vamos falar um pouco sobre o assunto.

Neuroproteção perinatal

Para Fleiss e Gressens (2019), no entanto, o compromisso dos fabricantes de medicamentos no campo da neuroproteção perinatal permanece escasso. As possíveis razões para essa falta de investimento, segundo os autores, incluem:

• A neuroproteção perinatal não representa um grande mercado financeiro, com relativamente poucos pacientes tratados uma vez por alguns dias ou algumas semanas;
• A farmacocinética, o metabolismo, as interações com outras drogas e os possíveis efeitos colaterais são pouco compreendidos em recém-nascidos (RN) e podem mudar com a idade gestacional (IG) ao nascer, e isso combinado ao fato de que RN (especialmente muito prematuros) são potencialmente frágeis ao risco de resultados adversos em ensaios clínicos, o que poderia levar a procedimentos legais e a um impacto muito negativo na reputação da empresa farmacêutica entre o público em geral;
• Os medicamentos podem deixar marcadores no desenvolvimento que não são necessariamente devidos ao medicamento, mas sim devido à combinação da lesão reduzida e do estágio de desenvolvimento, e esses marcadores podem aparecer em coortes; portanto existe a possibilidade de adolescentes processando fabricantes de drogas, onde suas vidas foram salvas, mas permanecem certos marcadores no desenvolvimento que podem ou não ser atribuídos à droga.

Fleiss e Gressens (2019),  acreditam, portanto, por essas razões, que a indústria farmacêutica reluta em se envolver nessa área. Nesse contexto, os laboratórios acadêmicos, na maioria dos casos, não têm capacidade para desenvolver novos medicamentos para uma determinada indicação. Portanto, o reaproveitamento de medicamentos existentes é provavelmente a maneira mais curta de melhorar o resultado de bebês prematuros nos próximos anos. 

Inscreva-se aqui e receba as principais novidades em Pediatria!

Sulfato de magnésio

Existem controvérsias relacionadas ao uso de sulfato de magnésio. No entanto, vários ensaios clínicos randomizados testaram a eficácia do sulfato de magnésio administrado a mães em risco de parto prematuro em todo o mundo durante a última década.

Embora o número de pacientes incluídos em alguns estudos não tenha sido suficiente para alcançar significância, todos os estudos mostraram a mesma tendência para neuroproteção. Esse endosso positivo ao sulfato de magnésio como neuroprotetor também é encontrado em uma revisão da Cochrane de 2009 e em um artigo de impacto científico publicado pelo Royal College of Obstetricians and Gynecologists no Reino Unido.

Cafeína

A cafeína é uma xantina usada em centros em todo o mundo para prevenir e tratar apneias da prematuridade, por ser estimulante do sistema nervoso central (SNC) e da função muscular respiratória. Por seus efeitos antagonistas não seletivos nos receptores de adenosina, a cafeína também tem potencialmente múltiplos impactos no desenvolvimento do cérebro de um bebê prematuro.

Leia também: Novembro roxo: como reduzir nascimentos prematuros?

Estudos em humanos mostraram que a cafeína reduziu significativamente os déficits motores em prematuros sem afetar negativamente o resultado cognitivo aos 11 anos de idade. Aumentar as doses de cafeína seria tentador para aumentar ainda mais os efeitos neuroprotetores, mas são necessários ensaios clínicos randomizados.

Eritropoetina

A eritropoietina (EPO) tem sido usada com segurança há décadas em bebês prematuros para reduzir a necessidade de transfusões de sangue. A EPO também tem efeitos neuroprotetores em modelos animais a termo com lesão cerebral e alguns paradigmas imaturos, embora em doses mais altas, pois a penetração na barreira hematoencefálica não é ideal. Embora a segurança da EPO esteja bem estabelecida e a ideia de redirecionar esse medicamento como neuroprotetor seja válida, deve-se enfatizar que não há dados pré-clínicos que mostrem os efeitos neuroprotetores da EPO em um modelo de encefalopatia da prematuridade.

Melatonina

A melatonina tem múltiplos efeitos protetores, incluindo antioxidantes, tróficos, antiapoptóticos, protetores das mitocôndrias e anti-inflamatórios. Além disso, os prematuros não são capazes de produzir sua própria melatonina e, quando perdem o suprimento diário materno são privados de melatonina quando comparado a fetos com a mesma idade. Há ensaios clínicos em andamento, explorando a dose e o momento ideais da exposição (pré ou pós-natal ou combinação de ambos).

No entanto, esses estudos estão enfrentando a questão da formulação, especificamente porque a melatonina é muito difícil de dissolver, especialmente em um pequeno volume compatível com um RN prematuro. Atualmente, é formulado com etanol como excipiente, embora as empresas estejam trabalhando em uma formulação melhorada.

É bom destacar o fato de que muitos medicamentos usados em Unidades de Terapia Intensiva Neonatal (UTIN) são dissolvidos em etanol e outros compostos, considerados tóxico para o cérebro em desenvolvimento. Talvez a melatonina, na sua forma atual, seja um neuroterapêutico viável, se for alcançada uma melhor estratificação de pacientes com maior risco de encefalopatia da prematuridade.

Leite materno

O leite materno exclusivo nos primeiros 28 dias de vida foi associado a um maior volume de substância cinzenta nuclear profunda na idade a termo equivalente e melhor QI, desempenho acadêmico, memória de trabalho e função motora aos sete anos de idade em bebês muito prematuros, demonstrando a capacidade de implementar uma terapia, sem efeitos colaterais, que é um passo fundamental na proteção do cérebro de bebês prematuros.

As dificuldades na implementação da amamentação na UTIN incluem saúde e estresse maternos devido ao parto prematuro e a fatores sociais relacionados às taxas abaixo do ideal de amamentação na comunidade em geral, e estão ligadas ao acesso precário ao apoio à lactação no hospital.

Os bancos de leite que fornecem leite doado a bebês tiveram algum sucesso e, embora esses empreendimentos sejam caros, eles provavelmente não são mais do que maus resultados para bebês ou um novo projeto de terapia.

Referência bibliográfica:

• FLEISS, B.; GRESSENS, P. Neuroprotection of the preterm brain. In: VOGT, B. A. (Ed). Handbook of Clinical Neurology. Elsevier: 2019. Capítulo 15. p. 315-328