Jornada Anual de Pneumologia Pediátrica - Imunobiológicos na asma grave

A Jornada Anual de Pneumologia Pediátrica, organizada pelo Departamento de Doenças Respiratórias da Sociedade de Pediatria do Estado do Rio de Janeiro (SOPERJ), realizou-se nos dias 08 e 09 de novembro. Durante a sessão intitulada “Asma na Prática”, foram apresentadas diversas atualizações sobre o tema . A palestra intitulada “Imunobiológicos e Asma” foi ministrada pela Dra. Mara Morelo Rocha Félix (Hospital Federal dos Servidores do Estado do Rio de Janeiro), trazendo contribuições relevantes para o manejo da asma grave na prática clínica. 

Introdução 

A asma consiste em uma síndrome clínica com diferentes fenótipos, sendo a doença crônica mais comum da infância. Um paciente é considerado como portador de asma grave quando ele necessita de doses altas de corticoides inalatórios (CI), associadas a outros medicamentos para controle. Esse paciente já deve ter sido avaliado com relação aos fatores modificáveis, no entanto, permanece sem controle. Cerca de 2 a 10% das crianças possuem asma grave. 

Epidemiologia 

A Dra. Mara mencionou um relevante estudo publicado por Hekking e colaboradores em 2015, contendo dados holandeses sobre a proporção de adultos com asma de difícil controle ou com asma grave. O estudo revelou os seguintes achados: 

• 24% são submetidos a um tratamento de elevada intensidade, com doses altas de CI associado a β2 agonista de longa duração  (long-acting β2 agonist – LABA) OU dose média de CI+LABA+corticoide por via oral (CO); 

• 17% são classificados como portadores de asma de difícil controle, isto é, são pacientes submetidos a tratamento de elevada intensidade, mas com controle pobre de sintomas; 

• 3,7% são pacientes portadores de asma grave, isto é, são pacientes submetidos a tratamento de elevada intensidade, mas com controle pobre de sintomas, apesar da boa aderência ao tratamento e ao uso correto da técnica inalatória. 

Impacto da asma grave 

A asma grave é caracterizada pela presença de sintomas frequentes, com crises de exacerbação, associados à redução da função pulmonar e consequente piora da qualidade de vida. Seu manejo é complexo devido à heterogeneidade da doença e às comorbidades associadas, culminando em aumento da morbidade e das internações hospitalares, além do uso frequente de CO. 

Fatores ambientais e a inflamação tipo 2 

A palestrante mencionou a revisão narrativa Type 2 chronic inflammatory diseases: targets, therapies and unmet needs, de Kolkhir e colaboradores (2023). Os autores comentam sobre os gatilhos ambientais de doenças inflamatórias crônicas do tipo 2. Segundo o artigo, nosso estilo de vida moderno modificou, de forma drástica, o exposoma humano, isto é, a coleção de fatores exógenos aos quais um indivíduo é exposto durante sua vida.  Ações realizadas pelos seres humanos no ambiente são responsáveis ​​pelo aumento da exposição a substâncias perigosas, como ácaros e outros alérgenos, detergentes e produtos de limpeza doméstica, emulsificantes em alimentos processados, fumaça de tabaco,  matéria particulada, microplásticos, ozônio, nanopartículas plásticas e partículas de escapamento de diesel. Além disso, agentes infecciosos como bactérias, fungos e vírus danificam as barreiras epiteliais e causam respostas inflamatórias do tipo 2 na pele e nas vias aéreas superiores e inferiores.  

Escolha dos imunobiológicos 

Alguns imunobiológicos para asma são liberados a partir de 6 anos de idade e alguns critérios devem ser considerados em sua escolha: 

• Biomarcadores: Avaliam a fenotipagem do paciente (asma T2? asma eosinofílica?). São também preditores de resposta; 

• Acesso e custo: São medicamentos de alto custo. O omalizumabe está disponível no Sistema Único de Saúde (SUS); 

• Eficácia e segurança; 

• Frequência do uso; 

• Preferência do paciente. 

De acordo com o GINA 2024 (Global Initiative for Asthma 2024), o uso de imunobiológicos deve ser considerado na etapa 5 de tratamento de crianças de 6 a 11 anos de idade, isto é, sem controle de sintomas, em uso de etapa 4, com técnica inalatória correta e boa adesão ao tratamento. No entanto, o tratamento deve ser sempre individualizado, de acordo com cada paciente, com necessidade de reavaliações periódicas.  

Biomarcadores 

• Eosinófilos séricos: Avaliação de asma eosinofílica. No passado, recomendava-se a dosagem de eosinófilos no escarro, contudo, essa prática se mostrou pouco viável. Atualmente, considera-se que a contagem de eosinófilos sanguíneos reflete, de certa forma, as condições presentes no pulmão. Sendo assim, a contagem de eosinófilos no escarro é reservada para pesquisas; 
• Fração exalada de óxido nítrico (FeNO): Marcador de inflamação tipo 2. No entanto, o aparelho é de alto custo e pode não refletir, fidedignamente, a inflamação tipo 2 em crianças; 
• IgE total e específica para aeroalérgenos e testes cutâneos: Avaliação de asma alérgica. 

Imunobiológicos para o tratamento da asma em pediatria 

OMALIZUMABE 

• Alvo e mecanismo de ação: Anticorpo monoclonal humanizado IgG1 kappa anti-IgE. Liga-se à IgE livre e inibe a ligação da IgE aos receptores de alta e baixa afinidade (FcεRI e FcεRII, respectivamente). Ocorre diminuição dos receptores em mastócitos, basófilos, células dendríticas (CD), bloqueando a resposta IgE mediada. Ocorre aumento da produção de interferon alfa (IFN-α) pelas CD, reduzindo as exacerbações induzidas por vírus. 

• Indicações: Asma alérgica moderada a grave; polipose nasal; urticária crônica espontânea. 

• Idade:​ ≥ 6 anos.​ 

• Dose e frequência: Baseada na dosagem de IgE total e peso —–> 75-375 mg a cada 2-4 semanas. 

• Via: Subcutânea (SC). 

• Reações adversas frequentes: Reações no local da injeção. 

• Reações adversas específicas do agente/preocupações de segurança: Reações no local da injeção; doença do soro; condições hipereosinofílicas (granulomatose eosinofílica com poliangeíte). 

• Reações adversas raras específicas do agente/preocupações de segurança: Anafilaxia (aviso de caixa preta). 

• Elegibilidade: É uma asma alérgica grave? 

• Sensibilização (teste cutâneo ou IgE específica). 

• IgE total e peso dentro dos limiares para a dose. 

• Exacerbações no último ano. 

• Preditores de resposta: 

• ​​Eosinófilos  ≥ 250 ++.​ 

• ​​FeNO  ≥ 20 partes por bilhão (ppb) +.​ 

• Sintomas causados por alérgenos +. 

• Asma de início na infância +. 

MEPOLIZUMABE 

• Alvo e mecanismo de ação: Anticorpo monoclonal humanizado IgG1 kappa anti-interleucina (IL)-5. Liga-se a um epítopo da IL-5, inibindo sua ligação ao IL-5Rα. Inibe a maturação, ativação, proliferação e recrutamento de eosinófilos. 

• Indicações: Asma eosinofílica grave; rinossinusite crônica com polipose nasossinusal; granulomatose eosinofílica com poliangeíte; síndrome hipereosinofílica. 

• Idade:​ ≥ 6 anos.​ 

• Dose e frequência: 

• 6 a 11 anos: 40 mg a cada 4 semanas. 

• ​​ ≥ 12 anos: 100 mg a cada 4 semanas.​ 

• Via: SC. 

• Reações adversas frequentes: Reações no local da injeção. 

• Reações adversas específicas do agente/preocupações de segurança: Infecções helmínticas; condições hipereosinofílicas (granulomatose eosinofílica com poliangeíte). 

• Reações adversas raras específicas do agente/preocupações de segurança: Reações de hipersensibilidade, infecção por herpes zoster. 

• Elegibilidade: É uma asma eosinofílica grave? 

• Exacerbações no último ano. 

• ​​Eosinófilos  ≥ 150 ou 300.​ 

• Preditores de resposta: 

• Níveis de eosinófilos mais altos +++. 

• Mais exacerbações no último ano +++. 

• Asma de início no adulto ++. 

• Polipose nasal ++. 

DUPILUMABE 

• Alvo e mecanismo de ação: Anticorpo monoclonal humano Ig4 anti-4Rα. Liga-se à subunidade α do receptor de IL-4 compartilhada pelos receptores da IL-4 e da IL-13, bloqueando as duas citocinas-chave para a inflamação T2. 

• Indicações: Asma eosinofílica e/ou T2 grave; dermatite atópica moderada a grave; rinossinusite crônica com polipose nasossinusal; esofagite eosinofílica. 

• Idade:​ ≥ 6 anos.​ 

• Dose e frequência: 

• ​​6 a 11 anos, ≤ 30 kg: 300 mg a cada 4 semanas.​ 

• 6 a 11 anos, > 30 kg: 200 mg a cada 2 semanas. 

• ​​ ≥ 12 anos: 200 mg ou 300 mg a cada 2 semanas.​ 

• Via: SC. 

• Reações adversas frequentes: Reações no local da injeção; infecção de vias aéreas superiores (IVAS)/nasofaringite. 

• Reações adversas específicas do agente/preocupações de segurança: Eosinofilia transitória, infecção helmíntica, conjuntivite (com dermatite atópica). 

• Reações adversas raras específicas do agente/preocupações de segurança: Reações de hipersensibilidade. 

• Elegibilidade: É uma asma eosinofílica grave/T2? 

• Exacerbações no último ano. 

• ​​Eosinófilos  ≥ 150 ou ≤1500, ou FeNO  ≥ 25 ppb, ou uso de CO.​ 

• Preditores de resposta: 

• Níveis de eosinófilos mais altos +++. 

• FeNO mais alto +++ 

TEZEPELUMABE 

• Alvo e mecanismo de ação: Anticorpo monoclonal humano Ig2 anti-TSLP (thymic stromal lymphopoietin = linfopoietina estromal tímica). Liga-se à TSLP, inibindo sua ligação ao receptor. 

• Indicações: Asma grave T2 e não T2. 

• Idade:​ ≥ 12 anos.​ 

• Dose e frequência: 210 mg a cada 4 semanas. 

• Via: SC. 

• Reações adversas frequentes: Reações no local da injeção, nasofaringite, IVAS, cefaleia. 

• Reações adversas específicas do agente/preocupações de segurança: Faringite, artralgia, dor nas costas, reações de hipersensibilidade. 

• Reações adversas raras específicas do agente/preocupações de segurança: Reações de hipersensibilidade. 

• Elegibilidade: É uma asma grave? 

• Exacerbações no último ano. 

• Preditores de resposta: 

• Níveis de eosinófilos mais altos +++. 

• FeNO mais alto +++ 

Avaliação da resposta aos imunobiológicos 

• Exacerbações; 

• Controle de sintomas; 

• Função pulmonar; 

• Efeitos colaterais; 

• Necessidade de CO; 

• Satisfação do paciente. 

Mensagens finais da Dra. Mara Morelo 

• A asma é uma doença complexa, heterogênea, com diferentes fenótipos; 

• O conhecimento dos diferentes mecanismos envolvidos permitiu o desenvolvimento de terapias-alvo; 

• A asma na infância é mediada pelo mecanismo T2; 

• Os imunobiológicos liberados para uso a partir dos 6 anos (omalizumabe, mepolizumabe e dupilumabe) e a partir de 12 anos (tezepelumabe) agem principalmente no mecanismo T2 – o tezepelumabe age no mecanismo T2 baixo; 

• A escolha do imunobiológico ideal envolve a fenotipagem adequada, avaliação de preditores de resposta, comorbidades e preferências do paciente e de sua família.