IsoCOMFORT: ensaio clínico sobre isoflurano inalado em UTIP

A sedação pediátrica durante a ventilação mecânica (VM) é baseada, principalmente, no midazolam intravenoso (IV) combinado com opioides e, menos comumente, com cetamina ou agonistas α2-adrenérgicos (A2A). O midazolam é o único fármaco formalmente aprovado para uso contínuo, todavia, infelizmente, está associado a despertar prolongado, síndrome de abstinência iatrogênica (SAI), delirium e acúmulo do fármaco, principalmente quando há disfunção orgânica. Por outro lado, os A2A são cada vez mais utilizados de forma off-label, mas existem muitas preocupações com relação à segurança durante o uso prolongado.   

Há muito tempo, a sedação inalatória (SI) é utilizada na anestesia pediátrica. Em algumas pequenas séries de casos com crianças em Unidades de Terapia Intensiva Pediátrica (UTIP) submetidas à VM, essa forma de sedação demonstrou eficácia promissora. Em UTIP, a SI foi descrita como terapia de resgate, permitindo a redução de outros sedativos, mas seu uso tem sido limitado e os dados controlados ainda são escassos.  

Essas questões motivaram a realização do estudo IsoCOMFORT, cujo objetivo foi comparar o isoflurano inalatório (IN) por meio do Sedaconda ACD-S com o midazolam IV em crianças criticamente enfermas submetidas à VM. Os resultados do ensaio de fase 3 foram publicados no jornal The Lancet Respiratory Medicine. 

Metodologia 

Miatello e colaboradores conduziram um ensaio clínico randomizado (ECR) de fase 3, com controle ativo, avaliação mascarada e de não inferioridade, em 19 UTIP na Alemanha, Espanha, França e Reino Unido.  

Foram incluídos pacientes pediátricos de 3 a 17 anos que precisaram de VM invasiva e sedação por um período previsto de, no mínimo, 12 h. Os critérios de exclusão foram: pacientes com contraindicações conhecidas à SI com isoflurano ou com circunstâncias clínicas que, na opinião do pesquisador principal, tornavam a avaliação da pontuação COMFORT Behaviour (COMFORT-B) não confiável. 

Entre 14 de janeiro de 2021 e 19 de janeiro de 2023, os pacientes incluídos foram randomizados (2:1) por meio de um sistema interativo de resposta via web para receber SI com isoflurano IN ou IV com midazolam. A randomização foi feita em blocos permutados (tamanhos 3 e 6), estratificados por faixa etária, motivo da internação na UTIP (VM planejada ou não) e país. A alocação do tratamento foi mascarada para os avaliadores de desfecho.  

No início do ECR, foi prescrito um alvo para a profundidade de sedação com base na COMFORT-B. Dessa forma, a dose de sedação foi titulada para atingir esse alvo. A sedação foi planejada para até 48 h (±6h).  

​​O desfecho primário consistiu em uma porcentagem de tempo em que uma profundidade de sedação adequada foi mantida, na ausência de sedação de resgate, dentro do alvo prescrito individualmente, monitorada a cada 2h por um mínimo esperado de 12h (até 48 ± 6 h) com a COMFORT-B. Esse desfecho foi avaliado quanto à não inferioridade (margem de -9,36 pontos percentuais) no conjunto de análise completo (todos os participantes randomizados que receberam ≥ 6h do sedativo do estudo alocado e ≥ 3 avaliações COMFORT-B mascaradas), conforme a intenção de tratar. ​ 

Os desfechos secundários incluíram:  

• Dose média dos medicamentos; 

• Opioides e outros analgésicos necessários durante as últimas 4h do tratamento em comparação com as primeiras 4h; 

• Dose média e o número de doses de resgate (propofol, cetamina ou escetamina) para manter o COMFORT-B no alvo almejado.  

• Entre os desfechos secundários de segurança: 

• Tempo desde o término da administração do medicamento até a extubação; 

• Necessidade de agentes inotrópicos ou vasopressores adicionais; 

• Presença de disfunção psicomotora ou sintomas neurológicos, delirium e sintomas de SAI. 

Resultados 

Noventa e seis pacientes foram aleatoriamente designados:  

• Grupo isoflurano (GI): 63; 

• Grupo midazolam (GM): 33.  

Sessenta (95%) participantes no GI e 31 (94%) no GM concluíram o acompanhamento, com 52 (83%) e 27 (82%) participantes, respectivamente, completando o tratamento. Durante o acompanhamento, não houve perda de nenhum participante. Dois participantes do GI não receberam o tratamento alocado; portanto, o conjunto de análise de segurança compreendeu 94 pacientes. Por fim, o conjunto de análise completo, incluindo todos os participantes randomizados que receberam pelo menos 6 h do sedativo do estudo alocado e pelo menos três avaliações COMFORT-B mascaradas, compreendeu 92 participantes (idade média de 7,7 anos [desvio padrão (DP) 4,1]; 57 [62%] do sexo masculino). A porcentagem média de tempo no alvo de COMFORT-B, calculada pelos mínimos quadrados, foi de 62,37% (44,70–80,04) no GM e 68,94% (intervalo de confiança de 95% [IC 95%] 52,83–85,05) no GI. Entre os tratamentos, a diferença média dos mínimos quadrados foi de 6,57 pontos percentuais (IC 95% -8,99 a 22,13), indicando não inferioridade, com o limite inferior do IC95% excedendo a margem de não inferioridade de -9,36 pontos percentuais.  

A mediana do tempo entre o término da sedação e a extubação foi significativamente menor e mais previsível no GI – 0,75h versus 1,09h no GM, (log-rank p = 0,011). Uma maior probabilidade de extubação precoce foi associada ao GI (HR 3,30; IC 95% 1,54–7,07), indicando um despertar mais rápido e consistente após a suspensão da sedação. 

Com relação às doses de resgate, não houve diferenças com significância estatística entre GI e GM. A média de doses em 24h foi menor no GI (1,4 ± 3,1) em comparação ao GM (2,1 ± 3,9) (p = 0,49). Além disso, o número de pacientes que receberam sedação de resgate foi menor no GI (39%) do que no GM (52%) (p = 0,24). 

Não foi encontrada diferença significativa entre GI e GM quanto à ocorrência de delirium e SAI. Delirium foi observado em 20% dos pacientes no GI versus 15% no GM, enquanto sintomas de SAI ocorreram em 5% e 6%, respectivamente. 

Com relação ao conjunto de segurança (n=94), eventos adversos (EA) graves ocorreram em 19/61 (31%) participantes no GI e em 8/33 (24%) participantes no GM, nenhum dos quais foi considerado relacionado ao tratamento do estudo. Um participante apresentou hipotensão grave relacionada ao tratamento. Três participantes no GI interromperam o tratamento devido a EA. Por fim, não foram relatados óbitos relacionados ao tratamento. 

Conclusão 

O estudo concluiu que a SI com isoflurano por até 48h é uma alternativa segura e não inferior ao midazolam IV em pacientes pediátricos de 3 a 17 anos submetidos à VM, independentemente da idade específica e da finalidade da intubação. Dessa forma, a SI pode ser considerada uma opção para sedação durante a VM em UTIP. 

Comentário 

Estudo excelente, com uma metodologia bastante robusta, mas com limitações conforme discutido pelos próprios autores, como a falta de cegamento e a não inclusão de crianças com menos de três anos. Além disso, não avaliou superioridade, somente não inferioridade, e o tamanho da amostra acabou sendo menor do que o proposto.  

De todo modo, gostaria de destacar que, atualmente, as recomendações internacionais indicam uma sedação baseada em analgesia, seguindo o conceito de analgesia-first (analgesia primeiro). Portanto, antes de se adicionar mais um sedativo, é interessante abordar a dor do paciente, otimizando a analgesia. Por fim, é relevante destacar que o midazolam tem sido cada vez menos recomendado em prol dos A2A, justamente por suas complicações relacionadas, principalmente SAI e delirium.