Associação entre dose de imunoglobulina intravenosa e desfechos em crianças com doença de Kawasaki aguda

A dosagem mais eficaz de imunoglobulina intravenosa (intravenous immunoglobulin – IVIG) para prevenir anormalidades das artérias coronárias (coronary artery abnormalities – CAAs) em pacientes pediátricos com doença de Kawasaki aguda (DK) permanece incerta. Com o objetivo de identificar a dose apropriada a ser administrada em crianças com DK aguda, pesquisadores conduziram um estudo no Japão usando um banco de pacientes internados no país. O artigo Association between intravenous immunoglobulin dose and outcomes in patients with acute Kawasaki disease foi recentemente publicado no periódico European Journal of Pediatrics. 

Metodologia 

O estudo realizado foi retrospectivo. O sistema japonês Diagnostic Procedure Combination foi utilizado para identificar pacientes pediátricos com DK aguda (CID-10: M30.3) tratados com IVIG no período entre 2010 e 2020. A população do estudo foi classificada de acordo com a dose de IVIG no tratamento inicial (dose total dentro de 3 dias do início da IVIG):  

• Grupo de baixa dose: IVIG <1,9 g/kg;  
• Grupo de dose padrão, IVIG e≥1,9 e ≤2,1 g/kg; 
• Grupo de alta dose: IVIG ≥2,1 g/kg. 

Foram excluídos pacientes com mais de seis anos de idade devido ao restrito número de diagnósticos e os pacientes que pesavam menos de três quilos ou cujos dados eram ausentes. Para excluir a recorrência de DK, readmissões após seis meses da hospitalização inicial também foram excluídas da análise. 

O desfecho primário foi a proporção de CAAs à alta hospitalar. Já os desfechos secundários incluíram resistência à IVIG, tempo de internação e custos hospitalares.  

Resultados 

Dados de 88.223 pacientes foram extraídos. A idade média foi de 1,9 anos e o peso corporal médio foi de 11,8 kg; 50.438 (57,2%) eram do sexo masculino.  

A quantidade total média de IVIG foi de 2,05 g/kg. Em relação à dose inicial, o grupo de baixa dose (n = 12.777) teve mediana de 1,87 g/kg, o grupo de dose padrão (n = 46.558) teve mediana de 2,00 g/kg e o grupo de alta dose (n=28.888) teve mediana de 3,00 g/kg (p<0,001). IVIG10% e ciclosporina inicial foram usados com mais frequência nos grupos de alta e baixa dose, respectivamente.  

CAA e resistência à IVIG ocorreu em 973 (1,1%) e 20.421 (23,1%) pacientes, respectivamente. A mediana do tempo de permanência foi de 10 dias e a mediana dos custos hospitalares foi de USD $ 6.471.  

Comparado com os grupos de baixa e alta dose, o grupo de dose padrão apresentou as menores proporções de CAA (0,7%, p < 0,001) e resistência à IVIG (12,7%, p < 0,001), o menor tempo de permanência (mediana de 9 dias, p < 0,001), e os menores custos hospitalares (mediana de USD $ 6.145; p < 0,001). 

Os pesquisadores encontraram uma associação em forma de U entre a dose de IVIG e a proporção de CAA, com o fundo da curva em aproximadamente 2,0 g/kg; a odds ratio (OR) foi de 1,34 para 1,8 g/kg e 1,80 para 2,4 g/kg com referência a 2,0 g/kg para CAA. Da mesma forma, a dose de IVIG teve uma associação em forma de U com a proporção de resistência de IVIG, com o fundo da curva em aproximadamente 2,0 g/kg; a OR foi de 1,39 para 1,8 g/kg e 8,95 para 2,4 g/kg com referência a 2,0 g/kg para resistência à IVIG. Além disso, a dosagem de IVIG teve associações em forma de U com o tempo de permanência e os custos hospitalares, com o fundo da curva em aproximadamente 2 g/kg.  

Conclusão 

O estudo concluiu que a IVIG 2 g/kg é a dose mais adequada para o tratamento de pacientes com DK. No entanto, estudos prospectivos são necessários para confirmar esse resultado.  

Comentário 

No Brasil, a Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP) recomenda que o tratamento da DK seja feito com IVIG em dose única de 2,0 g/Kg até o décimo dia de febre, o que reduz a incidência de lesão coronariana de 25% para <4%. No entanto, destaca que a IVIG também deve ser administrada mesmo passados os dez dias, enquanto houver febre e aumento de PCR ou de VHS. Dessa forma, o paciente deve ser mantido internado com monitorização cardíaca devido ao risco de arritmias e miocardite na fase aguda da doença. 

Além disso, a SBP faz as seguintes recomendações: 

• Associar ácido acetilsalicílico (AAS) em doses moderadas (30 a 50mg/Kg/dia) ou elevadas (50 a 80mg/kg/dia) a despeito da ausência de evidências consistentes de seu benefício na redução do risco de aneurismas. Quando a criança estiver sem febre por dois dias, o AAS deve ser reduzido para uma dose menor (3,0 a 5,0 mg/kg/dia), que inibe a agregação plaquetária, por um período de 6 a 8 semanas, mas devendo ser mantido indefinidamente em caso de anormalidades coronarianas; 
• Considerar tratamento adjuvante com metilprednisolona 2,0 mg/Kg/dia IV em associação à IVIG, até a resolução da febre, seguido por prednisolona por via oral com desmame em 2 a 3 semanas, nos seguintes casos de alto risco de aneurismas coronarianos:  

 

• Pacientes com menos de seis meses de idade; 
• Pacientes com mais de oito anos de idade; 
• Hipoalbuminemia; 
• Trombocitopenia; 
• Leucocitose; 
• Aumento de transaminases; 
• Hiponatremia; 
• Síndrome do choque do Kawasaki; 
• Sexo masculino.  

Existem casos resistentes, caracterizados por febre persistente ou recorrente 36 horas após o fim da infusão da IVIG. Diante disso, a SBP recomenda repetir a IVIG na mesma dose. Se mesmo assim, a febre persistir, pode-se adotar pulsoterapia IV com metilprednisolona 30mg/kg/dose (máximo 1g/dose) uma vez ao dia durante três dias consecutivos. Outras alternativas que podem ser adotadas em casos refratários são:  

• Agentes anti-TNF alfa – infliximabe 5,0 mg/Kg/dose; OU 
• Imunossupressores – ciclosporina ou ciclofosfamida; OU 
• Plasmaférese.