Principais atualizações NCCN de abril de 2026 e o papel da testagem molecular

O câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) permanece como a principal causa de morte por câncer em todo o mundo, refletindo não apenas sua alta incidência, mas também o diagnóstico ainda frequente em estágios avançados. Apesar de avanços relevantes nas últimas décadas, que inclui estratégias de rastreamento, refinamento diagnóstico e incorporação de novas terapias, a sobrevida global segue limitada especialmente na doença metastática. 

Nesse cenário, a maior mudança tem sido estrutural, com o tratamento deixando de ser orientado exclusivamente por características histológicas e passando a ser guiado pela biologia molecular do tumor. A identificação de alterações genômicas acionáveis redefiniu o conceito de primeira linha terapêutica, deslocando a quimioterapia e, em muitos casos, a imunoterapia para um papel secundário. 

Essa transição trouxe impacto direto na prática clínica. Pacientes com mutações ou fusões específicas, quando tratados com terapias-alvo apropriadas, apresentam taxas de resposta superiores, maior duração de controle de doença e melhor desempenho no controle de metástases em sistema nervoso central. Por outro lado, a ausência de testagem molecular adequada no momento do diagnóstico pode levar a decisões terapêuticas subótimas, com potencial prejuízo irreversível nos desfechos. 

As diretrizes mais recentes reforçam que a testagem molecular ampla não deve ser considerada opcional, mas parte integrante da avaliação inicial. Painéis multigênicos passaram a ser preferíveis não apenas pela capacidade de identificar múltiplos alvos simultaneamente, mas também por reduzir o tempo até a definição terapêutica. A integração desses resultados à tomada de decisão exige mudança de fluxo assistencial e, sobretudo, de mentalidade. 

Outro ponto crítico é o reposicionamento da imunoterapia no contexto de tumores com drivers oncogênicos. Embora tenha transformado o tratamento do CPNPC em subgrupos sem alterações acionáveis, seu benefício é significativamente menor na presença de determinadas mutações, exigindo maior cautela na indicação e no sequenciamento terapêutico. 

Diante desse cenário, o manejo do CPNPC avançado torna-se progressivamente mais complexo, exigindo não apenas conhecimento atualizado das opções disponíveis, mas também capacidade de integrar informações moleculares, clínicas e radiológicas em tempo hábil. A decisão terapêutica deixa de ser linear e passa a depender de múltiplas variáveis, incluindo perfil de mutação, carga de doença, presença de metástases cerebrais e padrão de progressão ao longo do tratamento. 

Este artigo revisa, de forma prática e orientada à tomada de decisão, as recomendações mais recentes para o tratamento sistêmico do CPNPC avançado com biomarcadores acionáveis, com foco na aplicação no mundo real e nos pontos críticos que impactam diretamente o manejo do oncologista clínico. 

Veja também: Cemiplimabe para metástases cerebrais no câncer de pulmão

Da histologia à biologia tumoral 

O manejo do câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado nos últimos anos tem deixado de ter sua decisão terapêutica guiada predominantemente por histologia e passou a depender da identificação de alterações moleculares específicas, que hoje definem toda a sequência de tratamento. 

Esse deslocamento é prático. Pacientes tratados com base em biomarcadores têm maior taxa de resposta, melhor controle de doença no sistema nervoso central (SNC) e maior sobrevida global. Em contrapartida, iniciar tratamento sem essa informação pode comprometer desfechos de forma irreversível. 

Importância da testagem molecular 

Em doença avançada, a caracterização molecular deve ser ampla e realizada preferencialmente por painéis multigênicos. A abordagem sequencial gene a gene tem perdido espaço pelo risco de perda de material tumoral. 

Os biomarcadores que precisam ser avaliados de rotina incluem: 

• EGFR  

• ALK  

• ROS1  

• BRAF  

• KRAS  

• MET exon 14  

• RET  

• NTRK  

• HER2 (ERBB2)  

• NRG1  

• PD-L1  

A ausência desses dados no momento da decisão terapêutica frequentemente leva ao uso inadequado de imunoterapia ou quimioterapia isolada em pacientes que poderiam se beneficiar de terapia-alvo. 

Quando há urgência clínica, a estratégia mais segura continua sendo iniciar quimioterapia isolada enquanto se aguarda o resultado molecular. A introdução precoce de imunoterapia nesse cenário deve ser evitada, especialmente em pacientes potencialmente candidatos a TKI, devido ao aumento de toxicidade imunomediada. 

Papel dos drivers oncogênicos na primeira linha 

Atualmente, a presença de uma alteração acionável redefine completamente a primeira linha de tratamento. Independentemente da expressão de PD-L1, a terapia-alvo deve ser priorizada. 

Esse ponto merece reforço: mesmo em pacientes com alta expressão de PD-L1, a presença de driver oncogênico mantém a indicação de TKI como primeira escolha. A imunoterapia, nesses casos, apresenta menor eficácia e maior risco de eventos adversos quando usada antes ou em sequência próxima à terapia-alvo. 

EGFR: o paradigma consolidado 

As mutações em EGFR continuam sendo as mais frequentes entre os drivers acionáveis. Nas mutações clássicas (deleção do exon 19 e L858R), o osimertinibe permanece como padrão de tratamento. 

A incorporação de esquemas combinados, como osimertinibe associado à quimioterapia ou à combinação com amivantamabe e lazertinibe, amplia o controle de doença, com impacto em sobrevida livre de progressão. No entanto, essa intensificação vem acompanhada de maior toxicidade e a seleção de pacientes passa a ser crítica. 

A progressão sob TKI exige reavaliação molecular. A transformação para carcinoma de pequenas células, embora não frequente, tem implicação direta na mudança de estratégia terapêutica. Em outros casos, a progressão pode ser tratada com combinação de anticorpos bioespecíficos com quimioterapia ou com novas opções como conjugados droga-anticorpo. 

A imunoterapia isolada, nesse grupo, tem desempenho consistentemente inferior e não deve ser priorizada. 

EGFR exon 20 e mutações incomuns 

As inserções no exon 20 representam um subtipo biologicamente diferente, com menor sensibilidade aos TKIs clássicos. Nesse cenário, a combinação de amivantamabe com quimioterapia se posiciona como principal estratégia inicial. 

Já as mutações incomuns (como G719X, L861Q e S768I) apresentam resposta variável, sendo manejadas preferencialmente com afatinibe ou osimertinibe, com base em evidências não randomizadas. 

ALK: controle sistêmico e cerebral como objetivos simultâneos 

O tratamento de tumores com rearranjos em ALK evoluiu rapidamente. Inibidores de segunda e terceira geração substituíram o crizotinibe como padrão inicial, principalmente pela superioridade no controle de metástases cerebrais. 

Alectinibe, brigatinibe, ensartinibe e lorlatinibe são opções válidas de primeira linha. A escolha prática frequentemente leva em conta perfil de toxicidade e penetração no SNC. 

Na progressão, a estratégia é guiada por mecanismos de resistência. O uso sequencial de TKIs permite prolongar o controle de doença por vários anos. 

Assim como em EGFR, a imunoterapia isolada tem papel limitado. 

ROS1: semelhanças com ALKe  nuances relevantes 

O manejo de ROS1 segue lógica semelhante ao de ALK, mas com menor volume de evidência. Entre as opções disponíveis, a escolha deve considerar especialmente o controle de SNC. 

Entrectinibe e repotrectinibe apresentam melhor atividade intracraniana em comparação ao crizotinibe, o que influencia diretamente a decisão inicial. 

A progressão também exige reavaliação molecular, especialmente para identificação de mutações de resistência específicas. 

KRAS G12C e a exceção à regra dos drivers 

Diferentemente dos demais drivers, o KRAS G12C não altera a primeira linha de tratamento, que continua baseada em imunoterapia associada ou não à quimioterapia, conforme expressão de PD-L1. 

Os inibidores específicos, como sotorasibe e adagrasibe, são reservados para linhas subsequentes. Embora apresentem benefício em sobrevida livre de progressão, o impacto em sobrevida global ainda é limitado. 

Esse é um dos poucos cenários em que a imunoterapia mantém protagonismo mesmo na presença de alteração molecular. 

BRAF, MET, RET e NTRK 

Alterações em BRAF V600E devem ser tratadas com combinações de inibidores de BRAF e MEK, que apresentam alta taxa de resposta. 

Nos tumores com MET exon 14 skipping, capmatinibe e tepotinibe são as principais opções, com atividade relevante inclusive em SNC. 

Fusões em RET têm no selpercatinibe o tratamento preferencial, com eficácia consistente e bom perfil de tolerabilidade. 

As fusões em NTRK, embora raras, representam um dos cenários mais responsivos à terapia-alvo, com altas taxas de resposta independentemente do sítio tumoral. 

HER2 e alvos emergentes 

No contexto de HER2 mutado, o tratamento inicial ainda segue o padrão de quimioterapia associada ou não à imunoterapia. Após progressão, o trastuzumabe deruxtecan surge como principal opção, com atividade significativa. 

Outras alterações raras, como fusões em NRG1, começam a ter opções terapêuticas específicas, ainda que com menor nível de evidência. 

Imunoterapia: uso criterioso 

A imunoterapia não é universal no CPNPC avançado. Seu benefício é claramente menor em tumores com drivers oncogênicos clássicos, como EGFR, ALK, ROS1, RET e MET. 

A principal exceção é o KRAS mutado, em que a resposta à imunoterapia se aproxima daquela observada em tumores sem drivers. 

A decisão deve sempre considerar o contexto molecular, evitando uso indiscriminado. 

Progressão: entender o padrão muda a conduta 

Importante destacar que nem toda progressão significa falha completa do tratamento. 

Na oligoprogressão, o tratamento local (radioterapia estereotáxica, cirurgia ou ablação) permite manter o TKI, prolongando o benefício sistêmico. 

Na progressão sistêmica, a troca de linha é mandatória, idealmente guiada por rebiopsia para identificação de novos mecanismos de resistência. 

Essa distinção, muitas vezes negligenciada, tem impacto direto na sobrevida. 

Integração com cuidados paliativos 

A introdução precoce de cuidados paliativos não deve ser interpretada como falha terapêutica, mas como parte do manejo padrão. Há evidência consistente de melhora em qualidade de vida e sobrevida em alguns casos. 

Quais mensagens podemos levar para a prática? 

• Testagem molecular ampla é obrigatória antes da definição terapêutica  

• Terapia-alvo é primeira linha na presença de driver, independentemente de PD-L1  

• Rebiopsia na progressão orienta a sequência terapêutica 

• O padrão de progressão (oligo x sistêmica) define a estratégia