Novo estudo corrobora a importância da classificação molecular no CA de endométrio

A classificação molecular do câncer de endométrio, derivada de estudo publicado pelo The Cancer Genome Atlas em 2013, tem transformado a estratificação de risco e levantado a possibilidade de personalizar a terapia adjuvante. Embora já validada, falta-se evidência randomizada de equivalência às condutas padrão em determinadas subpopulações.  

Recentemente, foi publicado na Lancet Oncology o estudo PORTEC 4a, que avaliar a não inferioridade de omitir ou indicar tratamentos na população de risco intermediário-alto com base nos critérios de risco moleculares, em comparação ao padrão anatomopatológico tradicional.  

Métodos 

Ensaio clínico randomizado, aberto, fase 3, multicêntrico e realizado em 8 países europeus. Foram recrutadas 564 pacientes obrigatoriamente de risco intermediário-alto (FIGO 2009) e histologia endometrioide, em uma randomização 2:1.  

Resultados 

O desfecho primário foi a incidência cumulativa em 5 anos de recorrência vaginal, cuja diferença máxima não poderia exceder 7% para atingir o alvo de não inferioridade desenhado.  

O grupo molecular recebeu tratamento personalizado: Perfil favorável (POLEm; 46% amostra) recebeu apenas observação. Perfil intermediário (MMRD ou NSMP com CTNNB1 mutado; 40% amostra) recebeu braquiterapia vaginal e perfil desfavorável (p53abn, LSVI substancial ou L1CAM ≥10%; 14% amostra) recebeu radioterapia pélvica externa. Todas do grupo padrão receberam braquiterapia vaginal. 

Com seguimento mediano de 58 meses, houve 4,5% de recorrências vaginais no grupo molecular contra 1,6% no grupo padrão, cuja diferença encontra-se dentro da margem pré-definida. Não houve diferença significativa em desfechos secundários de recorrência locorregional, à distância, eventos adversos ou sobrevida global. 46% das pacientes com perfil favorável foram poupadas de tratamento adjuvante com a classificação molecular. 

Para pensar! 

7% é uma diferença alta demais para considerarmos um resultado igual? Há racional para pensarmos que 7% é uma diferença aceitável para o desfecho “recorrência vaginal”. A terapia de resgate (RT ou cirurgia) é eficaz em boa parte dos casos e, com base nos dados de hoje, a recorrência a distância provavelmente sofre pouca influência do tratamento adjuvante local. Esse fato é sugerido quando vemos equivalência nos desfechos secundários. 

A adjuvância caminhou no período de estudo: Durante o recrutamento do PORTEC 4a, algumas recomendações foram modificadas, como a consideração de quimioterapia adjuvante para a população p53abn. Devemos lembrar que o objetivo aqui foi estabelecer nível de evidência estatístico para validar uma estratificação de risco. O tratamento intervenção, independente da comparação feita no ensaio, foi baseado no ideal da época, concomitantemente contestado por outros estudos. 

O preço justifica? O preço da incorporação da análise molecular pode ser muito maior do que a análise histopatológica padrão, especialmente se associada a biomarcadores como L1CAM. Por outro lado, é considerável o número de pacientes poupados de tratamento adjuvante, o que certamente gera potencial de equilibrar a conta. Análises de custo-efetividade estão em andamento para avaliar esta pergunta e estratégias de refinamento da pesquisa molecular. 

O que levar para a prática clínica? 

PORTEC 4a comprova o benefício da incorporação da classificação molecular para a população portadora de neoplasia de endométrio, não inferior à classificação tradicional, poupando muitas pacientes de tratamento adjuvante e indicando com maior acurácia terapias para determinados subgrupos não anteriormente contemplados. É importante seguirmos acompanhando as novas estratégias de tratamento adjuvante locais e sistêmicas, especialmente para as populações de maior risco.