Mutações em KEAP1: biomarcadores prognósticos de resistência a inibidores de G12C

O gene KRAS, mutado em aproximadamente 15% a 20% dos casos de câncer de pulmão, 40% no câncer colorretal e 50% nos adenocarcinomas pancreáticos, apresenta-se hoje como alvo terapêutico nos casos em que há troca de glicina por cisteína na posição 12, mutação conhecida como KRASG12C. 

A utilização de sotorasibe nesse contexto trouxe benefícios em taxa de resposta e controle de doença, mas com estudos sugerindo heterogeneidade entre os pacientes. Através do recente estudo de fase III, CodeBreak 200, a comparação de sotorasibe com docetaxel em segunda linha mostrou aumento de sobrevida livre de progressão, mas sem ganho em sobrevida global.  

Esse trabalho buscou avaliar estudos feitos com pacientes que apresentam mutação em KRASG12C e possíveis fatores de resistência ao tratamento alvo. 

Métodos 

Foram incluídos 13 estudos, com 1132 pacientes e foram avaliadas mutações concomitantes, incluindo KEAP1, STK11 e TP53, além da relação entre expressão de PD-L1 e desfechos do tratamento.  

 Quanto aos subgrupos, foram observadas maiores taxas de resposta com sotorasibe em monoterapia em paciente com câncer de pulmão não pequenas células quando comparado com câncer colorretal, com taxas semelhantes de controle de doença.  

Resultados 

Os inibidores de KRASG12C pareceram ter maior benefício tanto em pacientes idosos como do sexo feminino. Foi observada também maior efetividade em taxa de resposta em pacientes com metástases em SNC, sem diferença de sobrevida em 12 meses.  

Quanto aos pacientes com mutação em KEAP1 tratados com inibidores de KRASG12C, foram observadas menores taxas de resposta quando comparados àqueles que não a possuíam, com os pacientes apresentando também menor sobrevida em 6 meses.  

Para maior validação da hipótese de que KEAP1 pode ser usado como marcador preditivo de mal prognóstico, foram realizados estudos complementares com linhagens celulares mantendo esse gene knocked out e avaliação da resistência aos inibidores de KRASG12C via sequenciamento por RNA, mostrando impacto de mutação de KEAP1 nos processos de interação celular.  

De forma semelhante, pacientes com mutação em STK11, apresentavam também menor sobrevida quando comparado àqueles que não a possuíam em análises de 6 e 12 meses. 

Quanto à mutação em TP53, não foi evidenciada alteração significativa em taxa de resposta ou sobrevida. 

A influência da expressão de PD-L1 foi avaliada através do desenvolvimento de linhagens celulares de câncer de pulmão com mutação em KRASG12C e hiper expressão em PD-L1, e sugeriram discreta redução de sensibilidade a esses inibidores.  

Conclusão e mensagem prática 

Esse trabalho possui algumas limitações, como número limitado de estudos e subgrupos, mas traz maior nível de confiança através de complementações com análises in vitro, e finaliza sugerindo KEAP1 como principal biomarcador para resposta ao tratamento com inibidores de KRASG12C.