Melanoma Lentiginoso Acral: evidências recentes e desafios terapêuticos

O melanoma lentiginoso acral constitui um subtipo distinto de melanoma cutâneo, com características clínicas, biológicas e moleculares próprias. Diferentemente do melanoma associado à exposição solar intermitente, este surge tipicamente em áreas como palmas das mãos, plantas dos pés e aparelho ungueal, não estando relacionado à radiação ultravioleta. Essa particularidade contribui para o atraso diagnóstico, uma vez que as lesões frequentemente podem passar despercebidas tanto por pacientes quanto por profissionais de saúde.

Do ponto de vista epidemiológico, o melanoma acral representa uma proporção relativamente pequena dos melanomas em populações caucasianas, porém corresponde ao subtipo mais prevalente em indivíduos de ascendência asiática, africana e latino-americana. Independentemente da etnia, o melanoma lentiginoso acral (MLA) está consistentemente associado a pior prognóstico, explicado, em parte, pelo diagnóstico em estágios mais avançados,  seu comportamento biológico mais agressivo e menor resposta ao tratamento imunoterápico.

Estudos moleculares demonstram que o melanoma acral apresenta menor carga mutacional tumoral quando comparado ao melanoma cutâneo não acral. Alterações estruturais cromossômicas, amplificações gênicas e mutações em vias como KIT, CDK4 e CCND1 são mais frequentes, enquanto mutações clássicas em BRAF V600 ocorrem em menor proporção. Essas diferenças ajudam a explicar a resposta inferior observada com terapias-alvo e imunoterapia convencional. 

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O que dizem os estudos mais recentes?

Nesse contexto, Tod et al. publicaram uma análise retrospectiva de uma grande coorte de pacientes com melanoma acral, avaliando desfechos de sobrevida global e fatores prognósticos.  

O estudo confirmou a elevada mortalidade associada ao MLA, com taxas de sobrevida global significativamente inferiores às observadas em outros subtipos de melanoma cutâneo.  

O estadiamento segundo a AJCC 8ª edição manteve valor prognóstico robusto, reforçando a importância da estratificação adequada do risco. A maioria dos pacientes foi diagnosticada em estágios localmente avançados ou metastáticos, o que impactou diretamente os desfechos clínicos. Esses achados ressaltam a necessidade de estratégias de detecção precoce, educação médica continuada e maior atenção a lesões acrais suspeitas na prática clínica diária. 

Possíveis desafios e limitações 

No cenário de doença avançada, a introdução dos inibidores de checkpoint imunológico revolucionou o tratamento do melanoma cutâneo. Entretanto, os benefícios observados no melanoma não acral não se reproduziram de forma consistente no melanoma acral. McGillivray et al. analisaram uma coorte multicêntrica de pacientes com melanoma acral metastático tratados com imunoterapia combinada anti-PD-1 e anti-CTLA-4. Apesar de se tratar de um regime altamente eficaz em outros subtipos, os resultados mostraram taxas de resposta objetiva modestas, com sobrevida livre de progressão curta e sobrevida global mediana inferior à historicamente observada no melanoma cutâneo.

Além disso, a toxicidade imunomediada foi frequente, incluindo eventos adversos graus 3 e 4, o que reforça a necessidade de cuidadosa seleção de pacientes e monitorização rigorosa. O estudo também identificou fatores clínicos associados a pior prognóstico, como LDH elevado e múltiplas linhas prévias de tratamento. Esses dados reforçam que o melanoma acral apresenta menor imunogenicidade e que estratégias baseadas exclusivamente em bloqueio de checkpoint podem ser insuficientes para uma parcela significativa dos pacientes. 

Terapias inovadoras 

Diante desse cenário desafiador, abordagens terapêuticas inovadoras vêm sendo investigadas. A terapia celular adotiva com linfócitos infiltrantes de tumor (ACT-TIL) surge como uma alternativa promissora. McClelland et al. avaliaram os desfechos de pacientes com melanoma metastático tratados com ACT-TIL, incluindo uma subpopulação com melanoma acral. De forma relevante, as taxas de resposta objetiva em pacientes com MLA foram comparáveis às observadas em melanomas não acrais, contrastando com os resultados inferiores observados com imunoterapia convencional.

Embora a duração das respostas e a sobrevida mediana ainda sejam limitadas, a atividade clínica observada sugere que a imunoterapia celular pode contornar, ao menos parcialmente, os mecanismos de resistência intrínseca do melanoma acral. A ACT-TIL, no entanto, permanece como uma estratégia complexa, disponível apenas em centros altamente especializados, e associada a toxicidades relevantes relacionadas ao regime de linfodepleção e à infusão de IL-2. 

Mensagem prática 

Na prática clínica, esses dados reforçam a importância de reconhecer o melanoma acral como uma entidade distinta, que demanda abordagem terapêutica individualizada. A simples extrapolação de dados do melanoma cutâneo não acral pode levar a expectativas irreais de resposta e desfecho.  

Sempre que possível, pacientes com melanoma acral avançado devem ser encaminhados para centros de referência e considerados prioritários para inclusão em ensaios clínicos, especialmente aqueles que avaliem terapias celulares, combinações imunoterápicas inovadoras ou abordagens baseadas em alvos moleculares específicos.

Em conclusão, o melanoma acral permanece como um dos maiores desafios contemporâneos no tratamento do melanoma. A pior sobrevida, a resposta limitada às terapias padrão e a biologia tumoral distinta exigem uma mudança de paradigma na forma como esses pacientes são avaliados e tratados.  

O avanço do conhecimento molecular e o desenvolvimento de estratégias terapêuticas inovadoras, como a ACT-TIL, representam caminhos promissores para melhorar os desfechos dessa população historicamente negligenciada.