Marcos da Oncologia: A evolução da quimioterapia no câncer de pulmão avançado

O conhecimento médico cresceu de forma exponencial nos últimos 100 anos. Atualmente, estima-se que sejam publicados 3 a 7 mil artigos científicos relacionados a medicina por dia. Adaptar nossas mentes para assimilar o volume de informação contemporânea a qual temos acesso é fundamental e, para isso, por que não olhar para trás? Afinal, a construção das teorias de hoje só é possível graças às evidências adquiridas no passado. Logo, nos dedicarmos à história pode ser uma atividade útil na sedimentação do conhecimento e desenvolvimento de raciocínio para sermos melhores críticos das novidades. 

Inspirados por esta lógica, nosso objetivo com a série textual Marcos da Oncologia é relembrarmos estudos importantes das décadas passadas e entendermos como até hoje impactam a nossa rotina clínica.  

Neste primeiro artigo, começamos com uma importante metanálise de 2004 publicada na lancet por Delbaldo et al que galgou a superioridade da quimioterapia dupla em detrimento da tripla ou da monoterapia na primeira linha do câncer de pulmão avançado, modalidade de tratamento hoje amplamente utilizada. 

Vamos aos dados! 

O estudo e seus desfechos (publicação – 2004) 

O tratamento padrão para a doença avançada eram regimes contendo cisplatina.  Embora houvesse literatura que embasasse o tratamento em combinação, era época de surgimento de novos quimioterápicos e pouca evidência sobre tratamento triplo. Delbaldo et al, portanto, busca fomentar a literatura recrutando ensaios clínicos publicados entre 1980 e 2001 que comparavam tratamentos únicos, duplos e triplos, desde que os pacientes não fossem submetidos a crossover. Um total de 57 estudos preencheram os critérios de inclusão, correspondendo a 11160 pacientes analisados. O desfecho primário foi Taxa de Resposta Objetiva (TRO). Sobrevida Global (SG) e Toxicidade foram desfechos secundários. 

A comparação de monoterapia com terapia dupla demonstrou superioridade do tratamento combinado em termos de TRO, com 13% contra 26% (OR 0.42; 95% CI, 0.37-0.47; P<.001). Houve também benefício em SG de 30% contra 35% (OR 0,80; 95% CI 0,70-0,91; p<.001) às custas de maior toxicidade graus 3 e 4. Já a combinação de terapia dupla com terapia tripla demonstrou 8% maior TRO para o braço terapia tripla, 23% contra 31% (OR 0,66; 95% CI 0,58-0,75; p<.001). Entretanto, não houve evidência de benefício em SG com o acréscimo de uma terceira medicação (OR 1,01; 95% CI 0,85-1,21; p=.88), além de maior toxicidade graus 3 e 4. 

Para refletir! 

Porque TRO foi o desfecho primário? Se analisarmos Delbaldo et al à luz da época de sua publicação, conseguimos imaginar a dificuldade de levantar dados retrospectivos, pois boa parte das informações não eram disponíveis online! Isso levou a uma provável criação de desfecho de acordo com a “disponibilidade”. Ou seja, os dados mais facilmente acessíveis. TRO é uma avaliação única e, na época, um desfecho substituto adequado. Logo, é mais facilmente acessível, mais recrutável e consequentemente com maior potencial estatístico. TRO foi avaliado em 100% da população, enquanto SG foi identificada em 88% e taxa de sobrevida em 1 ano, em apenas 53%. De todo modo, o estudo demonstrou ausência de benefício em SG a despeito desta dificuldade. 

Porque não temos dados de Sobrevida Livre de Progressão (SLP)? A mortalidade do câncer de pulmão avançado em 2004 era mais alta e mais precoce, com uma quantidade inferior de pacientes atingindo a segunda linha de tratamento. Esta é outra informação que justifica TRO como desfecho substituto. 

Como afeta a prática clínica do presente? 

Atualmente, o tratamento oncológico sistêmico de primeira linha para câncer de pulmão não pequenas células vai além da quimioterapia, englobando a imunoterapia e a terapia alvo para parcela significativa dos pacientes. Porém, o tratamento citotóxico segue sendo parte do arsenal terapêutico combinado aos novos medicamentos, além de ser o grande pilar das linhas subsequentes. Delbaldo et al ajudou a estabelecer o doublet de platina como tratamento padrão e impulsionou os estudos posteriores com pemetrexede e taxanos, quimioterápicos indicados para combinações com cisplatina ou carboplatina que são utilizadas até hoje.