Imunoterapia reduz risco de segundo melanoma após tratamento?

Pacientes com melanoma cutâneo sabidamente apresentam risco aumentado de desenvolver neoplasias cutâneas secundárias, incluindo novos melanomas, carcinoma basocelular (CBC) e carcinoma espinocelular (CEC). Apesar disso, a partir do uso da imunoterapia adjuvante para o melanoma cutâneo, o impacto do uso dos inibidores de checkpoint sobre o surgimento de novos tumores de pele tornou-se incerto.  

Recentemente foi publicada na Journal of American Medicina uma análise pós hoc do estudo Keynote-716, ensaio clínico responsável por validar o uso de pembrolizumabe após ressecção cirúrgica nos melanomas estadio 2b e 2c, com intuito de discutir este tema.  

Metodologia 

Post hoc significa uma análise secundária, retrospectiva e não inicialmente planejada de um estudo. Deste modo, ocorreu uma avaliação dos dados do estudo Keynote-716 que foi responsável por validar o uso de pembrolizumabe adjuvante por 1 ano na prática clínica.  

O estudo envolveu 976 pacientes maiores de 12 anos com melanoma cutâneo estágio 2b ou 2c sem acometimento linfonodal em uma randomização 1:1, com um seguimento mediano de 52 meses. Neste post hoc, calculou-se a incidência e tempo até diagnóstico de novo tumor de pele, não dimensionada para testar diferenças formais entre subgrupos. 

Principais resultados 

A incidência de qualquer câncer cutâneo novo foi de 7,6% no grupo pembrolizumabe e 11,5% no placebo, uma diferença absoluta de 3,6%. Destes, 2,5% foram melanomas invasivos no grupo pembrolizumabe x 1,8% controle. Trata-se de um dado similar entre os grupos e uma frequência discretamente maior de tumores não melanoma no grupo placebo. 

Discussão para pensar 

Pode não proteger, mas não aumenta o risco: Considerando que a definição de recidiva cutânea foi tratada como um evento, a similaridade da incidência de novo melanoma entre os grupos mitiga a ideia de um maior risco de novos tumores com o uso da imunoterapia, dado o racional de que o pembrolizumabe poderia promover uma quiescência tumoral em detrimento de uma erradicação. Ao mesmo tempo, a não redução de risco reforça a importância do seguimento clínico de longo prazo, a despeito dos novos tratamentos disponíveis. 

Tempo curto: Se considerarmos que a população do estudo é relativamente jovem (mediana de idade 61 anos), o tempo de seguimento para identificação de novos tumores (52 meses) é curto, considerando que a doença possui espectro de faixa etária bastante da expectativa de vida alcançada.  

Post hoc: Qualquer análise não inicialmente planejada carece de força estatística, tratando-se de avaliação retrospectiva, sem validação histopatológica dos tumores de forma central e sem desenho que valide comparação. A força do estudo reside na falta de outras evidências, mais robustas, que possam demonstrar o contrário. 

O que levar para a prática clínica? 

Imunoterapia adjuvante não reduziu ou elevou o índice de novos tumores primários de pele, especialmente melanomas. Ressalta-se, portanto, a importância do seguimento dermatológico prolongado para os pacientes em remissão a despeito das novas terapias.