Imunoterapia no câncer renal em 2026: o que virou padrão e o que ainda é incerto

Carcinoma de células renais sempre foi um tumor diferente, por ser muito quimiorresistente. Cirurgia cura muitos quando a doença é localizada, mas uma parcela relevante recidiva. E, quando vira metastático, a história natural pode ser imprevisível. Tem paciente que progride rápido, tem paciente que fica anos com doença lenta. Por isso, escolher tratamento aqui é menos receita pronta e mais leitura fina de cenário. 

Nos últimos anos, a imunoterapia deixou de ser uma promessa e virou parte do alicerce. Primeiro na doença avançada, depois no cenário adjuvante. Com isso, a consulta do oncologista mudou. Antes, a pergunta era “qual TKI eu começo? ”. Hoje, a pergunta costuma ser “qual combinação com imunoterapia (ICI) faz mais sentido para este paciente, com este risco, com esta urgência de resposta, e com esta tolerância esperada? ”. Parece simples, mas não é. E o custo de errar pode ser grande, tanto por toxicidade imune quanto por perder tempo em doença agressiva. 

Nesse sentido, a diretriz “Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immunotherapy for the treatment of renal cell carcinoma, version 3. 0”, aceita em 1º de fevereiro de 2026 e publicada em 23 de março de 2026 no Journal for ImmunoTherapy of Cancer (BMJ), com autoria de um painel internacional coordenado pela SITC e forte participação de centros dos Estados Unidos, teve por objetivo atualizar recomendações baseadas em evidência e consenso sobre imunoterapia no câncer renal, cobrindo cenário adjuvante e metastático, subgrupos especiais, monitoramento de resposta e aspectos de qualidade de vida. 

O texto é útil porque organiza decisões que, no ambulatório real, viram fluxograma mental. Quem realmente deve receber adjuvante e quando uma combinação é preferível, e quando qualquer uma é aceitável. O que fazer após progressão em ICI e como interpretar resposta, inclusive com padrões atípicos, sem cair na armadilha de chamar tudo de pseudoprogressão. 

Sobre a nova diretriz 

Esse artigo é uma diretriz clínica, não um ensaio clínico. Não há randomização, nem recrutamento de pacientes. A SITC reuniu um painel multidisciplinar, incluindo oncologia clínica, urologia, patologia, enfermagem e representação de pacientes. O desenvolvimento seguiu padrões de diretrizes confiáveis, com gestão formal de conflito de interesse e financiamento institucional da própria SITC, sem financiamento comercial. 

As recomendações foram construídas a partir de busca e seleção de literatura em bases relevantes, discussão e refinamento por um processo tipo Delphi modificado, baseado no método RAND/UCLA. Para entrar como recomendação formal, o texto exige pelo menos 85% de concordância do painel. A força da evidência é graduada por níveis, do mais alto, revisões sistemáticas de ensaios randomizados, ao mais baixo, raciocínio mecanístico quando não há estudo melhor disponível. 

Como é diretriz, os “critérios de inclusão e exclusão” são os recortes clínicos. Doença ressecada de alto risco, doença metastática de células claras, doença não células claras, metástase cerebral, pacientes com doença autoimune, transplantados, imunossuprimidos, pessoas vivendo com HIV, idosos, e ECOG elevado. Em cada recorte, o painel tenta responder com o melhor dado disponível e, quando o dado é fraco, deixa isso exposto. 

O que é consolidade e o que ainda é recomendação? 

Aqui vale separar o que é bem sólido, do que é recomendação por plausibilidade e consenso.  

1) Biomarcadores. O que NÃO usar para escolher imunoterapia 

A diretriz é direta. Biomarcadores clássicos de outros tumores, como PD-L1, TMB, MSI/dMMR, não são clinicamente úteis para selecionar pacientes para ICI no câncer renal. PD-L1 até pode ter resposta um pouco maior em alguns estudos, mas pacientes PD-L1 negativos também respondem, e a diferença não é suficiente para orientar decisão. TMB, em geral, é baixo em RCC, com mediana menor que 5 mutações por megabase, e MSI-H é rara, abaixo de 2% em análises genômicas amplas. Em termos práticos, pedir PD-L1 ou TMB para decidir ICI é gastar energia com pouca entrega. 

O biomarcador mais aplicável citado pelo painel é o componente sarcomatoide. Não como um exame específico, mas como uma característica histológica que muda expectativa de resposta e pode influenciar escolha de regime. 

2) Adjuvante após nefrectomia. Por que pembrolizumabe entrou, e por que isso não é “para todo mundo” 

O núcleo do tratamento adjuvante é o KEYNOTE-564. O documento descreve ganho consistente de DFS com pembrolizumabe versus placebo. Na análise interina com mediana de 24, 1 meses até o corte, o HR de DFS foi 0, 68; no follow-up de 30 meses, o HR se manteve favorável. No terceiro corte, com mediana de seguimento de 57, 2 meses, também houve ganho de OS, HR 0, 62; as taxas estimadas de OS em 48 meses foram 91, 2% com pembrolizumabe e 86, 0% com placebo.  

Em DFS, a proporção viva e sem recidiva em 48 meses foi 64, 9% versus 56, 6%. Isso é clinicamente relevante, mas o texto faz um contraponto importante. Outros estudos adjuvantes com ICI foram negativos, incluindo CheckMate 914 com nivolumabe mais ipilimumabe e IMmotion010 com atezolizumabe. Então, não dá para tratar “imunoterapia adjuvante” como efeito de classe. O dado forte aqui é pembrolizumabe em um conjunto de critérios de risco específico, não “qualquer ICI em qualquer risco”. 

A parte prática que pesa na conversa é toxicidade. Eventos adversos graves atribuídos ao tratamento foram 12% com pembrolizumabe e menos de 1% com placebo. Uso de corticosteroide sistêmico em alta dose para tratar eventos imunes foi 8% versus 1%. Em seguimento de 57, 2 meses, eventos grau 3 ou 4 foram 18, 6% com pembrolizumabe e 1, 2% com placebo. Eventos imunes mediados ocorreram em 36, 5% versus 7, 3%. Não houve mortes atribuídas ao pembrolizumabe. 

O guideline propõe uma linha bem útil para o ambulatório. Antes de indicar adjuvância, use nomogramas validados para estimar risco de recidiva; converse sobre risco e benefício, e aceite que vigilância é opção razoável em alguns pacientes, especialmente na faixa de risco mais baixa dentro dos elegíveis. E se vai fazer adjuvante, iniciar em 3 a 4 meses da cirurgia e manter por 1 ano, com imagem e exames laboratoriais seriados. 

3) Primeira linha metastática. Quatro opções aprovadas, sem campeão por comparação direta 

O painel afirma que há quatro regimes com ganho de sobrevida global e que podem ser usados em primeira linha de células claras metastático, na ausência de comparação direta entre eles: 

– pembrolizumabe + axitinibe, 

– nivolumabe + cabozantinibe, 

– pembrolizumabe + lenvatinibe, 

– nivolumabe + ipilimumabe. 

No KEYNOTE-426, pembrolizumabe + axitinibe teve PFS mediana de 16 meses versus 11 com sunitinibe, HR 0, 68; ORR 60% versus 40%; OS mediana de 46 versus 40 meses, HR 0, 73. No follow-up de 5 anos citado, as taxas de OS em 60 meses foram 41, 9% versus 37, 1%, e PFS em 60 meses 18, 3% versus 7, 3%. A taxa de eventos grau 3 ou maior foi alta em ambos os braços, 75, 8% versus 70, 6%, e houve mortes relacionadas ao tratamento em 0, 9% versus 1, 6%. 

No CheckMate 9ER, nivolumabe + cabozantinibe teve PFS 16, 6 versus 8, 4 meses, HR 0, 59; ORR 56% versus 28%; OS 49, 5 versus 35, 5 meses, HR 0, 70. Eventos grau 3 ou maior relacionados ao tratamento foram 66, 9% versus 55, 3%.  

No CLEAR, pembrolizumabe + lenvatinibe mostrou PFS 23, 9 versus 9, 2 meses, HR 0, 47; ORR 71, 3% versus 36, 7%. OS, no recorte apresentado, teve HR 0, 79. Eventos grau 3 ou maior emergentes durante tratamento foram 84, 9% versus 74, 7%; eventos fatais relacionados ao tratamento 1, 1% versus 0, 3%. 

No CheckMate 214, a dupla nivolumabe + ipilimumabe mostrou PFS 12 versus 9 meses, ORR 42% versus 27%, e OS 47 versus 26 meses, HR 0, 69 no recorte apresentado.  

Como não há comparação direta entre os tratamentos, escolha é por perfil, não por ranking de melhor ou pior. Precisa de resposta muito rápida e alta taxa de resposta? Tende a favorecer ICI + TKI, especialmente regimes com ORR mais alto. Quer maior chance de resposta durável e tempo livre de tratamento em alguns pacientes, aceitando risco de toxicidade imune mais séria? A dupla ICI entra forte.  

4) Quando há histologia sarcomatoide.  

Para doença com componente sarcomatoide, o painel prefere nivolumabe + ipilimumabe. O argumento é a força do subgrupo. Em análise citada, o mOS foi não alcançado com a dupla ICI versus 14, 2 meses com sunitinibe, HR 0, 45, além de ganhos em PFS e ORR. Isso ajuda muito na prática, porque dá segurança para recomendar a dupla mesmo quando o paciente ou a família perguntam “por que não a combinação com TKI que dá mais resposta? ”. 

5) Metástase cerebral, oligometástase, e tratamento além da progressão. Onde mora a parte difícil 

O guideline recomenda imagem cerebral em doença metastática recém-diagnosticada, porque metástase de SNC existe, e a atividade de ICI em cérebro é descrita como modesta. Em coortes específicas, nivolumabe + ipilimumabe em metástase cerebral assintomática teve ORR de 32% com DOR mediana de 24 meses em respondedores; já nivolumabe isolado mostrou resposta intracraniana bem menor, 12%, com PFS intracraniana de poucos meses. Na prática, isso reforça algo simples. Metástase cerebral pede integração com terapia local quando factível, não confiança excessiva na sistêmica. 

Em oligometástase e oligoprogressão, o painel apoia terapia local, SBRT, ressecção, ablação, e destaca que, em geral, não é necessário interromper imunoterapia. Isso é um ganho operacional importante. Dá para controlar lesões dominantes e manter o benefício sistêmico, quando o paciente está indo bem. 

Sobre pseudoprogressão, o texto é cauteloso. É rara, mas existe. A incidência reportada varia muito, de 1, 8% a 14% dependendo de coorte e definição. E aqui entra o “bom senso baseado em evidência”. Se o paciente está clinicamente bem, tolerando tratamento, e a progressão radiológica é pequena ou ambígua, pode-se considerar continuar com monitoramento mais frequente. O guideline cita um estudo em que, após progressão por RECIST, pacientes que continuaram nivolumabe tiveram redução ou estabilização tumoral em 69%, com PFS mediana 4, 2 meses versus 2, 6 meses em quem parou. 

6) Pós-progressão em ICI. O que o documento fecha com ponto final 

A diretriz afirma que não há papel comprovado para sequenciar anti-PD-1 de forma rotineira. E reforça algo que já vem aparecendo em fase III, que adicionar ICI a um TKI após falha em ICI não trouxe benefício consistente e aumenta toxicidade, com exemplos como CONTACT-03 e TiNivo-2 citados no texto. A recomendação prática é migrar para regime baseado em TKI, e considerar belzutifan em cenário apropriado, especialmente após TKI. E, sempre que possível, ensaio clínico. 

Quais discussões podemos extrair? 

O documento é bom porque não tenta fabricar onde ela não existe. Ele assume que temos múltiplas opções eficazes em primeira linha e que a escolha é guiada por objetivos do paciente e perfil de toxicidade, não por uma “melhor combinação universal”. Isso é maduro e combina com a prática. 

Ele também reforça dois pontos que mudam consulta. Primeiro, adjuvância exige conversa longa. O ganho absoluto existe, mas muitos pacientes no braço placebo ainda não recidivaram em 48 meses. Então, o benefício individual varia, e o custo pode ser toxicidade imune que deixa sequela. Segundo, pós-ICI ainda é terreno imperfeito. A medicina real pede pragmatismo. Troque mecanismo. Use TKI, considere belzutifan, e evite repetir anti-PD-1 como se fosse trocar de tipo de antibiótico. 

O nível de confiança é alto quando o guideline se apoia em ensaios fase III maduros e em recomendações com nível de evidência alto, como primeira linha em células claras e adjuvante com pembrolizumabe em elegíveis. Moderado quando entra em recortes com menos dados prospectivos, como várias populações especiais e parte do sequenciamento após adjuvante. 

Possíveis desafios 

A principal limitação é intrínseca às restrições populacionais da vida real, não ao texto. Muitos subgrupos que vemos no mundo real ficam fora dos ensaios, como pacientes com doenças autoimunes graves, transplantados, imunossuprimidos, ECOG 2 ou maior, gestantes. A diretriz usa dados retrospectivos e consenso para essas situações, e isso reduz a certeza. 

Outra limitação é a ausência de estudos head-to-head entre as quatro combinações principais. Isso impede hierarquizar com rigor e abre espaço para viés de preferência do médico, disponibilidade do sistema, experiência do serviço com manejo de toxicidade. A diretriz tenta reduzir isso ao explicitar que qualquer uma das quatro é aceitável, e que a decisão deve ser compartilhada. 

E há uma limitação prática, com impacto enorme. Monitoramento por RECIST foi desenhado para quimio e terapia-alvo, não para ICI. Critérios imunes existem, mas a adesão é lenta, e isso cria ruído. O texto reconhece isso e propõe prudência, com clínica, laboratório e imagem andando juntos. 

Mensagem prática 

Se você quer sair desta diretriz com um roteiro mental simples, use cinco perguntas na consulta. 

1. É doença localizada de alto risco pós-nefrectomia, ou já é metastática? Parece óbvio, mas define todo o caminho. 

2. Se é adjuvante, qual é o risco real de recidiva? Use nomogramas, TNM e grau. Pembrolizumabe tem benefício consistente em DFS e sinal de OS, mas custa toxicidade imune. Para alguns pacientes, vigilância é escolha racional.

3. Se é metastático de células claras, qual é a urgência de resposta? Doença volumosa, sintomática, crise visceral, costuma pedir regimes com alta taxa de resposta, frequentemente ICI + TKI. Doença indolente e baixa carga tumoral permite até vigilância ativa em casos selecionados, segundo o próprio painel.

4. Tem componentesarcomatoide? Se sim, pense forte emnivolumabe + ipilimumabe como opção preferencial, porque o subgrupo responde muito bem, e isso tem suporte consistente no documento. 

5. Progrediu em ICI? Evite a tentação de “mais ICI”. Oguidelineé claro, sequenciar anti-PD-1 não é estratégia comprovada. Troque para TKI, considere belzutifan após TKI quando cabível, e procure ensaio clínico. 

E um ponto final, bem pé no chão. A diretriz não substitui julgamento clínico. Ela serve como trilha. Você ainda precisa olhar comorbidades, risco de autoimunidade, necessidade de corticoide, história de transplante, e capacidade do paciente de reconhecer e reportar eventos imunes cedo. Imunoterapia funciona melhor quando o tratamento é bom, e quando o acompanhamento também é.