Imunoterapia é ineficaz no câncer de próstata avançado?

A busca por um tratamento baseado em imunoterapia para a neoplasia de próstata existe há pelo menos 15 anos. Seja pela falta de biomarcadores adequados ou vias de resistência ainda não alcançáveis com o conhecimento atual, a terapia hormonal segue sendo a peça fundamental da propedêutica na doença inicial e avançada, acompanhada de alguns avanços baseados em medicina nuclear e inibidores de PARP.  

Recentes estudos fase 2 sem grupo controle (CheckMate-9KD e KeyNote-365) demonstraram resultados animadores em sobrevida livre de progressão com imunoterapia (nivolumabe e pembrolizumabe, respectivamente). Esses dados aliados ao racional hipotético do docetaxel, linha tradicional de quimioterapia da doença avançada, motivar um microambiente imunorresponsivo, motivou a realização do estudo CheckMate 7DX (CM-7DX).  

Nele, buscou-se avaliar a combinação do quimioterápico ao nivolumabe, imunoterapia anti-PD1, nos pacientes portadores de neoplasia de próstata metastática em cenário castração resistente. 

Métodos 

Fase 3, duplo cego, randomizado e conduzido em 27 países distribuídos nas Américas do Norte e Sul, Europa, Ásia e Oceania. A população alvo foi de pacientes adultos sem características de tumores pequenas células e sem exposição prévia à quimioterapia no cenário castração resistente (foi permitida a exposição no cenário castração sensível, desde que tivesse se passado mais de 12 meses desde o recrutamento).  

Com tempo de seguimento mediano de 17,2 meses, entre março de 2020 e agosto de 2022 foram recrutados 1414 pacientes, 1030 aos quais foram randomizados. A mediana de idade foi de 70 anos e 64% eram caucasianos. O grupo intervenção consistia em nivolumabe + docetaxel, enquanto o grupo controle realizava docetaxel + placebo. Ambos os grupos realizavam até 10 ciclos de quimioterapia e até 2 anos de imunoterapia, caso ausência de progressão ou toxicidade.  

Resultados 

Os desfechos primários foram sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). 

Não houve incremento em nenhum dos desfechos primários com o tratamento experimental. SLP de 9,4 meses no braço nivolumabe + docetaxel x 8,7 meses no braço placebo + docetaxel (HR 0,96 | CI 0,77-1,19 | p 0.59). A mediana de SG foi de 18,7 meses na intervenção x 18,9 meses no controle, mantida similar mesmo em subanálises de estratificação por biomarcadores, presença ou não de doença visceral e linhas de hormonioterapia prévias. Desfechos secundários de taxa de queda de PSA e escores de dor também foram similares, com taxa de eventos adversos maior no grupo intervenção. 

Para pensar! 

Faz sentido imunoterapia agnóstica? Pembrolizumabe é uma medicação anti-PD1 atualmente aprovada, com base em análises retrospectivas não direcionadas, para o cenário castração resistente após falha a ao menos uma linha hormonal em pacientes com tumor mutational burden (TMB) maior ou igual a 10 mutações por megabase. CM-7DX realizou análise similar de forma prospectiva e nos demonstra ausência de benefício com droga anti-PDL1 nesta apresentação, aumentando apenas a taxa de eventos adversos. Ficamos com a reflexão se, de fato, trazemos benefício com tratamento agnóstico na doença avançada. 

O que levar para a prática clínica? 

Imunoterapia segue sem espaço terapêutico eficaz para pacientes portadores de adenocarcinoma de próstata metastático. Seguimos aguardando novidades sobre novos alvos moleculares e biomarcadores que permitam encontrar uma subpopulação que eventualmente possa se beneficiar.