Há benefício de quimioterapia após hepatectomia no câncer colorretal avançado?

A metastasectomia é um tratamento de intuito curativo para o câncer colorretal com metástases exclusivamente hepáticas (CCRMH). Porém, apenas 20% dos caso apresentam-se com doença ressecável e, destes, 80% recidivam¹. Estratégias perioperatórias foram amplamente investigadas nas últimas décadas com o objetivo de otimizar este resultado e, recentemente, tivemos novidades do estudo JCOG0603. Trata-se do primeiro estudo que avaliou benefício de quimioterapia (QT) após cirurgia de ressecção hepática no CCRMH. Agora, temos atualizações dos dados de Sobrevida Global (SG) após seguimento mediano de 7,7 anos². Vamos aos dados!

O ESTUDO

Fase 2/3 randomizado, aberto e realizado em 46 centros no Japão. 300 pacientes foram randomizados 1:1 entre março de 2007 e janeiro de 2019 para os braços hepatectomia isolada e hepatectomia seguida de quimioterapia adjuvante (mFOLFOX6 por 12 infusões ou toxicidade limitante). O desfecho primário foi Sobrevida Livre de Progressão (SLP), enquanto SG era um desfecho secundário.

SLP favoreceu o braço QT com significância estatística, apresentando 40,5% de recorrência em comparação a 49,7% dos pacientes do braço cirurgia isolada (HR 0,72 | CI 95% 0,54-0,97). Por outro lado, Sobrevida Global não diferiu entre os grupos, com 69,4% dos pacientes do grupo QT e 72,4% do grupo cirurgia isolada vivos após 7 anos (HR 1,07 | CI 95% 0,73-1,57). A taxa de recidiva hepática foi menor no grupo QT (47 x 61%), enquanto recidiva pulmonar foi similar. Quimioterapia adjuvante resultou em toxicidades G3 ou maior em cerca da metade da população exposta (38% neutropenia e 10% neuropatia).

PARA PENSAR

-> Há realmente ganho em SLP? QT reduzir recidiva pode ser uma verdade, já que o grupo intervenção foi numericamente superior em um estudo em que o grupo cirurgia isolada realizou 10% a mais ressecções R0 ou 1. Por outro lado, não se pode afastar um falso benefício, considerando por exemplo que a identificação de lesões hepáticas,  obtidas por tomografias computadorizadas e justamente a grande diferença nos percentuais de recidiva, podem ser dificultadas pelo uso da oxaliplatina³. Além disso, outros fatores como o desenho do estudo direcionado especificamente para SLP e a ausência de cegamento no seguimento pode influenciar essa informação.

-> SLP e o dilema dos desfechos substitutos: Seguindo nesta discussão, é absolutamente comum vermos medicações aprovadas com base em ganhos em Sobrevida Livre de Progressão, especialmente em doenças mais indolentes, onde há maior dificuldade de viabilização logística e custo de um seguimento longo o suficiente para avaliação de Sobrevida Global, a meta genuinamente almejada. Em contrapartida, há pressão científica, mercadológica e social para evolução propedêutica. Tudo isso oportuniza a valorização de desfechos como a SLP, que permitem seguimento mais curto e barato. Porém, nem sempre SLP é substituto ideal, como o resultado do JCOG0603 exemplifica. Devemos sempre ter cuidado na interpretação de um potencial benefício, especialmente quando reduz qualidade de vida, eleva toxicidade financeira e é revelado por um nível de evidência insuficiente.

-> Um país e pouca biologia molecular: Cada vez mais compreendemos a importância dos biomarcadores. JCOG0603 foi realizado em um período concomitante à incorporação da categorização molecular nas neoplasias colorretais, o que resultou em uma população de perfil tumoral genômico majoritariamente desconhecido. Considerando ainda que a população era exclusivamente japonesa, é possível que os resultados apresentados não sejam representáveis para qualquer indivíduo.

O QUE LEVAR PARA A PRÁTICA CLÍNICA

Quimioterapia adjuvante não deve ser considerada prática de rotina no CCRMH ressecado. Embora o tratamento sistêmico potencialmente atrase a recorrência, não parece aumentar a sobrevida e leva a prejuízos significativos na qualidade de vida. Seu uso hoje deve ser reservado para a doença irressecável.