Guideline da ASCO sobre tratamento de câncer de tireoide: o que muda na prática?

A diretriz da American Society of Clinical Oncology (ASCO) para tratamento sistêmico do câncer de tireoide foi elaborada diante da rápida expansão das opções terapêuticas e da crescente complexidade na tomada de decisão clínica nesses tumores.  

Embora o carcinoma diferenciado da tireoide apresente, na maioria dos casos, excelente prognóstico com cirurgia e radioiodoterapia, uma parcela dos pacientes evolui com doença recorrente ou metastática refratária ao radioiodo, condição associada à progressão tumoral, sintomas locais ou sistêmicos e necessidade de terapia sistêmica.  

Além disso, subtipos como carcinoma medular e carcinoma anaplásico apresentam comportamento biologicamente mais agressivo, com maior mortalidade e necessidade de tratamento precoce.  

A introdução de inibidores multiquinase, terapias alvo baseadas em alterações genômicas e imunoterapia transformou o cenário terapêutico, porém também gerou incertezas quanto ao sequenciamento ideal, seleção de pacientes e papel relativo de cada estratégia.  

Nesse contexto, a diretriz foi desenvolvida para fornecer recomendações baseadas em evidência para o uso de terapia sistêmica nos diferentes subtipos de câncer de tireoide, incluindo carcinoma diferenciado, diferenciado de alto grau ou pouco diferenciado, anaplásico e medular.  

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Metodologia utilizada 

A elaboração da diretriz baseou-se em revisão sistemática conduzida por painel multidisciplinar da ASCO. Foram incluídos estudos publicados entre janeiro de 2000 e novembro de 2025, abrangendo ensaios clínicos randomizados, estudos prospectivos não randomizados, estudos observacionais e meta-análises.  

A população-alvo incluiu pacientes com carcinoma diferenciado refratário ao radioiodo, carcinoma diferenciado de alto grau, carcinoma pouco diferenciado, carcinoma anaplásico e carcinoma medular. As intervenções analisadas incluíram inibidores multiquinase antiangiogênicos, terapias alvo dirigidas a alterações genômicas como RET, NTRK e BRAF, imunoterapia com inibidores de checkpoint imunológico e quimioterapia citotóxica. Os principais desfechos avaliados foram sobrevida global, sobrevida livre de progressão, taxa de resposta objetiva e perfil de toxicidade.  

A busca inicial identificou 1.146 publicações, das quais 66 preencheram critérios de elegibilidade e compuseram a base de evidência utilizada para formulação das recomendações, com classificação da qualidade da evidência segundo metodologia GRADE.  

Manejo inicial do carcinoma diferenciado radioiodo-refratário 

No carcinoma diferenciado da tireoide refratário ao radioiodo, os inibidores multiquinase constituem o principal tratamento sistêmico de primeira linha. O estudo SELECT demonstrou benefício significativo do lenvatinibe em comparação ao placebo, com sobrevida livre de progressão mediana de 18,3 meses versus 3,6 meses, hazard ratio de 0,21 e taxa de resposta objetiva de 64,8%.  

A duração mediana da resposta foi aproximadamente 30 meses, evidenciando controle tumoral prolongado. O perfil de toxicidade incluiu principalmente hipertensão arterial, proteinúria, perda ponderal e fadiga, frequentemente necessitando ajustes de dose.  

O estudo DECISION avaliou o sorafenibe e demonstrou sobrevida livre de progressão de 10,8 meses versus 5,8 meses com placebo, hazard ratio de 0,59 e taxa de resposta objetiva de 12,2%. Embora ambos os agentes sejam considerados opções de primeira linha, o lenvatinibe é geralmente preferido devido à maior taxa de resposta e maior magnitude de benefício em sobrevida livre de progressão. A escolha entre os agentes deve considerar comorbidades, risco cardiovascular e perfil de toxicidade individual.  

Segunda linha após inibidores multiquinase 

Após progressão a inibidores multiquinase de primeira linha, o cabozantinibe é recomendado como tratamento subsequente. O estudo COSMIC-311 avaliou pacientes com carcinoma diferenciado da tireoide refratário ao radioiodo previamente tratados com lenvatinibe ou sorafenibe e demonstrou melhora significativa da sobrevida livre de progressão com cabozantinibe, com mediana de 11,0 meses versus 1,9 meses com placebo, hazard ratio de 0,22.  

A taxa de resposta objetiva foi aproximadamente 15%, com benefício consistente independentemente do agente previamente utilizado. Os eventos adversos mais comuns incluíram hipertensão, fadiga, síndrome mão-pé e diarreia, geralmente manejáveis com ajuste de dose. Esses dados sustentam o cabozantinibe como padrão de segunda linha após progressão a MKI (Multikinase Inhibitor). 

Terapias alvo 

Fusões NTRK 

A diretriz enfatiza a importância da testagem molecular para identificação de alterações genômicas acionáveis, que podem orientar a escolha terapêutica. Em tumores com fusões NTRK, análises agrupadas de estudos fase I e II demonstraram taxas de resposta elevadas com larotrectinibe, atingindo aproximadamente 86%, com duração mediana de resposta entre 35 e 43 meses e sobrevida livre de progressão entre 39 e 44 meses.  

O entrectinibe também demonstrou atividade significativa, com taxa de resposta aproximada de 57%, tempo mediano para resposta inferior a dois meses e sobrevida livre de progressão de 13,8 meses. Esses agentes apresentam resposta rápida, perfil de toxicidade favorável e atividade intracraniana, sendo recomendados como opção preferencial quando fusões NTRK estão presentes.  

Além disso, agentes de segunda geração, como repotrectinibe, demonstraram atividade em casos com resistência adquirida aos inibidores de primeira geração, com taxa de resposta de aproximadamente 79% e duração prolongada de resposta.  

Alterações em RET 

Para tumores com fusões RET, estudos com selpercatinibe demonstraram taxa de resposta objetiva de aproximadamente 79%, com respostas duráveis e sobrevida livre de progressão não alcançada em pacientes previamente não tratados.  

Estudos com pralsetinibe demonstraram resultados semelhantes, com taxas de resposta próximas a 90% e sobrevida livre de progressão entre 19 e 25 meses. Esses agentes apresentam toxicidade predominantemente grau 1-2, com baixa taxa de descontinuação, sendo recomendados como primeira linha quando essas alterações genômicas estão presentes. A diretriz ressalta que essas terapias apresentam maior taxa de resposta e melhor tolerabilidade em comparação com inibidores multiquinase, justificando sua priorização em pacientes com mutações acionáveis.  

Mutação BRAF V600E 

Nos tumores com mutação BRAF V600E, estudos com vemurafenibe demonstraram taxa de resposta parcial de aproximadamente 38,5%, com sobrevida livre de progressão de 18,2 meses. Ensaios com dabrafenibe isolado ou em combinação com trametinibe demonstraram taxas de resposta entre 42% e 48%, com sobrevida livre de progressão entre 10,7 e 15,1 meses.  

Embora esses resultados demonstrem atividade antitumoral relevante, a diretriz destaca que a evidência é baseada em estudos menores e não comparativos, e que lenvatinibe permanece frequentemente como opção preferencial devido à maior robustez de evidência e maior taxa global de resposta.  

No entanto, terapias direcionadas ao BRAF podem ser consideradas em situações específicas, como contraindicação a antiangiogênicos, tumores com risco de sangramento ou presença de hipertensão não controlada.  

E a imunoterapia? 

O papel da imunoterapia no carcinoma diferenciado da tireoide permanece limitado. Estudos avaliando nivolumabe combinado a ipilimumabe demonstraram taxa de resposta objetiva de aproximadamente 9,4%, enquanto o estudo KEYNOTE-158 com pembrolizumabe demonstrou resposta de 6,8%, independentemente da expressão de PD-L1.  

Esses resultados não sustentam o uso rotineiro de imunoterapia em primeira linha. Pequenos estudos sugerem que a adição de pembrolizumabe ao lenvatinibe após progressão pode produzir respostas em cerca de 16% dos pacientes, com sobrevida livre de progressão mediana de aproximadamente 10 meses, porém com evidência limitada. Dessa forma, a imunoterapia não é recomendada rotineiramente fora de estudos clínicos ou cenários selecionados após progressão.  

Papel da quimioterapia citotóxica 

A quimioterapia citotóxica apresenta benefício limitado. Estudos com doxorrubicina isolada demonstraram taxa de resposta de aproximadamente 17%, enquanto a combinação com cisplatina apresentou taxa de resposta de cerca de 26%, sem ganho claro em duração de resposta e com maior toxicidade. As respostas são geralmente curtas e associadas a toxicidade significativa, incluindo mielossupressão e cardiotoxicidade. A diretriz recomenda que a quimioterapia seja reservada para pacientes com doença rapidamente progressiva, sintomática e refratária a terapias alvo e inibidores multiquinase, preferencialmente no contexto de estudo clínico.  

Tumores diferenciados de alto grau e carcinoma pouco diferenciado 

Para carcinomas diferenciados de alto grau ou pouco diferenciados, a evidência disponível é escassa e baseada em subgrupos pequenos de estudos com carcinoma diferenciado ou anaplásico. A diretriz sugere que inibidores multiquinase, particularmente lenvatinibe, podem ser utilizados em primeira linha, com base em extrapolação dos dados do carcinoma diferenciado.  

Terapias alvo pode ser consideradas quando mutações acionáveis estiverem presentes, embora a evidência seja limitada. A imunoterapia pode ser considerada em cenários selecionados, porém com baixo nível de evidência. Não há recomendação clara para quimioterapia, refletindo a ausência de dados robustos. Esse subgrupo permanece com importante lacuna de evidência e necessidade de estudos prospectivos dedicados.  

Carcinoma anaplásico da tireoide 

Para esse subtipo a diretriz enfatiza a necessidade de abordagem multimodal e início rápido de terapia sistêmica. Em tumores com mutação BRAF V600E, a combinação de dabrafenibe e trametinibe é recomendada como primeira linha, com base em taxas de resposta elevadas e controle tumoral significativo. A adição de imunoterapia, como pembrolizumabe, pode ser considerada em cenários selecionados, embora a evidência seja limitada.  

Em tumores sem mutação acionável, lenvatinibe isolado ou combinado com pembrolizumabe pode ser utilizado, assim como combinações de imunoterapia, incluindo ipilimumabe e nivolumabe, porém com baixo nível de evidência. Após progressão, a participação em estudos clínicos é fortemente recomendada. A quimioterapia citotóxica pode ser considerada apenas em linhas tardias após falha das demais opções.  

Carcinoma medular da tireoide 

No carcinoma medular, o tratamento sistêmico depende do status de mutação RET. Em tumores com mutação RET, selpercatinibe é recomendado como primeira linha com alto nível de evidência, devido às elevadas taxas de resposta e perfil de toxicidade favorável.  

Após progressão, a participação em estudo clínico é preferível, podendo-se considerar vandetanibe ou cabozantinibe quando estudos não estiverem disponíveis. Em tumores RET wild-type, cabozantinibe ou vandetanibe são recomendados como primeira linha. A imunoterapia não é recomendada fora de ensaios clínicos, e a quimioterapia citotóxica deve ser reservada para doença refratária a terapias alvo e inibidores multiquinase.  

Possíveis limitações 

As limitações da diretriz incluem heterogeneidade dos estudos incluídos, ausência de comparações diretas entre terapias alvo e inibidores multiquinase, pequeno número de pacientes com alterações genômicas raras, escassez de dados específicos para carcinoma pouco diferenciado e falta de evidência robusta para o sequenciamento ideal das terapias. Além disso, muitos dados derivam de estudos fase II não randomizados, o que reduz a força das recomendações em determinados cenários clínicos.  

O que fica de conclusão para a prática clínica?  

O tratamento sistêmico do câncer de tireoide deve ser individualizado de acordo com subtipo histológico e perfil molecular. Inibidores multiquinase permanecem base terapêutica no carcinoma diferenciado refratário ao radioiodo, com lenvatinibe como primeira linha preferencial e cabozantinibe como segunda linha.  

Terapias alvo dirigidas a RET, NTRK e BRAF devem ser utilizadas quando mutações acionáveis estiverem presentes, podendo preceder inibidores multiquinase. A imunoterapia apresenta benefício limitado e não deve ser utilizada rotineiramente.  

A quimioterapia citotóxica deve ser reservada para linhas tardias em doença refratária. Essas recomendações consolidam a transição para abordagem baseada em medicina de precisão, com seleção terapêutica guiada por biomarcadores e sequenciamento racional das terapias disponíveis.