ESMO-ESTRO: radioterapia em pacientes sob inibidores de EGFR, ALK ou BRAF/MEK

A combinação de radioterapia com terapias-alvo tornou-se uma possibilidade cada vez mais discutida na prática oncológica moderna, tendo em vista a expansão do uso de inibidores moleculares no tratamento de tumores sólidos. A radioterapia permanece um dos pilares do tratamento do câncer, sendo utilizada em aproximadamente metade dos pacientes ao longo da evolução da doença, com finalidade curativa, adjuvante ou paliativa.  

Paralelamente, o desenvolvimento de terapias direcionadas a alvos específicos, como os inibidores de EGFR, ALK e BRAF/MEK, ampliou as possibilidades terapêuticas e melhorou os resultados em diversos cenários clínicos. No entanto, a administração concomitante dessas drogas com radioterapia levanta preocupações relacionadas à segurança, uma vez que a interação entre radiação ionizante e vias de sinalização celular pode aumentar a toxicidade em tecidos normais, além de potencialmente modificar a resposta tumoral ao tratamento. 

A evidência disponível sobre a segurança da associação entre radioterapia e terapias-alvo ainda é limitada e heterogênea, com predominância de estudos retrospectivos, séries pequenas e ausência de padronização quanto ao momento de administração da droga em relação à radioterapia. Esse cenário dificulta a elaboração de recomendações claras para a prática clínica.  

Com o objetivo de reduzir essa lacuna, a European Society for Medical Oncology (ESMO) e a European Society for Radiotherapy and Oncology (ESTRO) desenvolveram uma série de revisões sistemáticas seguidas de consenso multidisciplinar, avaliando a segurança da combinação entre radioterapia e diferentes classes de terapias direcionadas.  

Principais recomendações 

Entre essas publicações, destacam-se as recomendações relacionadas ao uso concomitante de radioterapia com inibidores de EGFR, ALK e BRAF/MEK, independentemente do tipo histológico tumoral, analisando múltiplos cenários clínicos, diferentes regiões irradiadas e distintos esquemas de dose. As recomendações foram elaboradas após revisão sistemática da literatura e validação por especialistas internacionais por meio de método Delphi, classificando as condutas de acordo com o risco esperado de toxicidade e a necessidade de adaptação do tratamento.  

A base conceitual dessas recomendações reside no fato de que muitas terapias-alvo interferem diretamente em mecanismos celulares envolvidos na resposta ao dano causado pela radiação, incluindo reparo do DNA, controle do ciclo celular, proliferação e apoptose. A inibição dessas vias pode aumentar a radiossensibilidade tumoral, o que teoricamente poderia melhorar o controle da doença, mas também pode reduzir a capacidade de regeneração de tecidos normais, elevando o risco de efeitos adversos.  

Dessa forma, a decisão de combinar radioterapia com terapia-alvo deve sempre considerar o equilíbrio entre possível benefício terapêutico e aumento de toxicidade, levando em conta a dose de radiação, o volume irradiado, o tipo de droga, sua meia-vida, o intervalo entre tratamentos e as características clínicas do paciente. 

Inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) 

No caso dos inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), existe maior quantidade de dados disponíveis, principalmente em tumores de cabeça e pescoço, pulmão e trato gastrointestinal. A sinalização do EGFR está envolvida em processos fundamentais para sobrevivência celular e reparo do DNA, e sua inibição pode aumentar a radiossensibilidade tanto do tumor quanto de tecidos normais.  

Estudos demonstram que a combinação com radioterapia está associada a maior incidência de toxicidades cutâneas e mucosas, incluindo dermatite, rash, mucosite e, em menor grau, toxicidade gastrointestinal e pulmonar. Em radioterapia de cabeça e pescoço, a associação com inibidores de EGFR aumenta de forma consistente o risco de mucosite grave. Em radioterapia torácica, há relatos de maior incidência de pneumonite, especialmente quando doses elevadas são utilizadas.  

Em geral, a radioterapia paliativa de baixa dose pode ser realizada com menor risco, enquanto tratamentos com intenção curativa ou com doses mais altas frequentemente exigem adaptação do esquema sistêmico, como interrupção temporária do fármaco ou redução de dose. Um ponto de atenção específico é o uso de osimertinibe durante radioterapia torácica de alta dose, situação na qual foi observado risco elevado de pneumonite, levando à recomendação de evitar a combinação sempre que possível. 

Inibidores de ALK 

Para os inibidores de ALK, a evidência disponível é mais escassa e baseada principalmente em relatos de caso e séries retrospectivas, o que limita a força das recomendações. Esses fármacos atuam em vias de sinalização relacionadas à proliferação celular e podem interferir na resposta ao dano induzido pela radiação, com potencial aumento de radiossensibilidade.  

A maioria dos dados disponíveis envolve radioterapia do sistema nervoso central, onde, de modo geral, não foram observadas taxas elevadas de toxicidade grave, embora existam relatos de eventos importantes, como esofagite, ulceração mucosa e toxicidade neurológica. A penetração no sistema nervoso central varia entre os diferentes inibidores de ALK, o que pode influenciar o risco de efeitos adversos quando combinados com radioterapia cerebral.  

De modo geral, recomenda-se cautela na associação, especialmente quando se utilizam doses moderadas ou altas de radiação, sendo frequentemente indicada a interrupção temporária da droga durante o tratamento radioterápico. A associação sem modificação relevante pode ser considerada apenas em situações de radioterapia paliativa de baixa dose, particularmente quando o volume irradiado é pequeno e o risco de toxicidade é limitado. 

Inibidores de BRAF e MEK 

A combinação entre radioterapia e inibidores de BRAF e MEK também exige atenção especial, principalmente devido ao aumento de toxicidade cutânea descrito em diversos estudos. Esses agentes atuam na via MAPK, fundamental para proliferação e sobrevivência celular, e sua inibição pode aumentar a radiossensibilidade da pele e de outros tecidos. Relatos clínicos demonstram maior incidência de dermatite intensa, reações inflamatórias exuberantes e, em alguns casos, necrose cutânea quando a radioterapia é realizada durante o uso dessas drogas, especialmente com vemurafenibe.  

Embora os dados sobre toxicidade em outros órgãos sejam menos consistentes, a possibilidade de aumento de efeitos adversos neurológicos, torácicos ou abdominais não pode ser descartada. Por esse motivo, recomenda-se evitar a associação em situações de radioterapia de alta dose envolvendo pele e considerar suspensão temporária do tratamento sistêmico na maioria dos outros cenários. No caso específico do vemurafenibe, a recomendação é evitar a combinação mesmo com radioterapia paliativa de baixa dose quando há risco de exposição cutânea significativa. 

Um aspecto fundamental destacado pelo consenso é que as recomendações devem ser interpretadas como orientações gerais e não como regras absolutas. A decisão clínica deve ser individualizada, considerando a intenção do tratamento, a urgência da radioterapia, o risco de progressão tumoral com a suspensão da terapia-alvo, a meia-vida do medicamento, o volume irradiado e as condições clínicas do paciente.  

Em algumas situações, manter a terapia sistêmica pode ser essencial para controle da doença, enquanto em outras o risco de toxicidade grave justifica a interrupção temporária. A discussão multidisciplinar entre oncologista clínico e radio-oncologista é considerada essencial para definir a melhor estratégia em cada caso. 

Discussão e mensagem final 

O consenso também enfatiza as limitações da literatura atual. Muitos estudos apresentam pequeno número de pacientes, ausência de grupo controle, variabilidade nos esquemas de radioterapia e falta de padronização na definição de toxicidade. Além disso, frequentemente não há informação detalhada sobre o intervalo entre a administração da droga e a radioterapia, o que dificulta a avaliação precisa do risco. Essas limitações reforçam a necessidade de estudos prospectivos, registros clínicos e colaboração entre grupos acadêmicos para melhor definir a segurança da combinação entre radioterapia e terapias-alvo. 

De forma geral, a associação entre radioterapia e inibidores de EGFR, ALK ou BRAF/MEK é possível em muitos contextos clínicos, mas deve ser realizada com cautela. A radioterapia paliativa de baixa dose geralmente apresenta menor risco de toxicidade, enquanto esquemas com intenção curativa ou doses elevadas frequentemente requerem adaptação do tratamento sistêmico.  

A interrupção temporária da terapia-alvo durante a radioterapia é frequentemente a estratégia mais segura, desde que não comprometa o controle da doença. As recomendações conjuntas da ESMO e da ESTRO fornecem orientação prática baseada na melhor evidência disponível, destacando que o equilíbrio entre eficácia e segurança deve guiar a tomada de decisão em cada paciente.