EMERALD-3: a TACE deixa de ser apenas tratamento local no carcinoma hepatocelular?

O carcinoma hepatocelular, ou HCC, geralmente acomete um fígado já doente, com um órgão com reserva funcional limitada, muitas vezes marcado por cirrose, hepatite viral, esteato-hepatite ou outras agressões crônicas. 

Para pacientes que não são candidatos a cirurgia, ablação curativa ou transplante, mas ainda têm doença predominantemente intra-hepática e função hepática preservada, a TACE é usada há mais de duas décadas como tratamento padrão. Ela leva quimioterapia e embolização diretamente ao tumor, reduzindo o fluxo sanguíneo e provocando necrose tumoral. O problema é que a TACE trata aquilo que está no campo embolizado, portanto não controla bem micrometástases e doença microscópica fora da área tratada. Além disso, o próprio dano tumoral provocado pela embolização pode aumentar a liberação de neoantígenos, expressão de PD-L1, hipóxia e VEGF, criando uma justificativa biológica para combinar TACE com imunoterapia e antiangiogênicos. 

O estudo EMERALD-3, publicado em setembro de 2026 no The Lancet Oncology, teve por objetivo avaliar se o esquema STRIDE, formado por dose única inicial de tremelimumabe mais durvalumabe em intervalos regulares, com ou sem lenvatinibe, combinado à TACE, melhoraria os desfechos de pacientes com HCC elegível para embolização.  

Como o EMERALD-3 avaliou STRIDE, lenvatinibe e TACE no HCC 

O EMERALD-3 foi um estudo fase 3, global, randomizado, aberto e cego para o patrocinador, conduzido em 177 centros de 21 países. Foram triados 1124 pacientes entre março de 2022 e novembro de 2024. Ao final, 760 participantes entraram na análise principal. 

Os pacientes elegíveis tinham HCC confirmado por imagem ou histologia, não eram candidatos à cirurgia curativa, ablação curativa ou transplante, mas eram considerados adequados para TACE. Também precisavam ter função hepática Child-Pugh A, performance status ECOG 0 ou 1 e pelo menos uma lesão intra-hepática mensurável pelo mRECIST. Foram excluídos pacientes com tratamento sistêmico prévio para HCC, uso prévio de imunoterapia, mais de uma embolização paliativa anterior, trombose portal maior e risco relevante de sangramento digestivo alto. 

Os participantes foram randomizados para três grupos. O primeiro recebeu STRIDE + lenvatinibe + TACE. O segundo recebeu STRIDE + TACE. O terceiro recebeu TACE isolada. O braço com STRIDE + TACE teve inclusão planejada menor, com 175 pacientes. Depois disso, a randomização continuou em proporção 1: 1 entre STRIDE + lenvatinibe + TACE e TACE, até cerca de 275 pacientes em cada grupo. 

O esquema STRIDE consistiu em tremelimumabe 300 mg em dose única no primeiro dia, seguido de durvalumabe 1500 mg no primeiro dia e depois a cada 4 semanas. No braço com lenvatinibe, a dose foi de 8 mg ao dia para pacientes com menos de 60 kg e 12 mg ao dia para pacientes com 60 kg ou mais. A primeira TACE nos braços experimentais deveria ocorrer pelo menos 7 dias após a primeira dose de durvalumabe. No braço controle, a TACE deveria ocorrer em até 7 dias após a randomização. A técnica da TACE, convencional ou com “drug-eluting beads”, e o número de procedimentos ficaram a critério dos investigadores. 

O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão, avaliada por revisão central independente e cega, usando RECIST 1. 1, para STRIDE + lenvatinibe + TACE versus TACE. Os principais desfechos secundários foram sobrevida global para essa mesma comparação e, em sequência hierárquica, sobrevida livre de progressão e sobrevida global para STRIDE + TACE versus TACE. 

STRIDE + lenvatinibe + TACE melhora os desfechos no HCC? 

A população reflete bem o perfil clássico do HCC tratado com embolização. Dos 760 participantes, 83% eram homens, 17% mulheres e 72% asiáticos. A maioria vinha da Ásia, excluindo o Japão. A etiologia viral estava presente em 63% dos pacientes, principalmente hepatite B. Quase todos tinham função hepática preservada: 99% eram Child-Pugh A. A maioria tinha ECOG 0. 

Cerca de 62% dos pacientes estavam fora do critério “up-to-seven”, que soma o tamanho do maior tumor, em centímetros, ao número de tumores. Quando essa soma passa de sete, entende-se que há maior carga tumoral, ou seja, não era uma população de tumores mínimos, mas sim uma população elegível para embolização, com heterogeneidade importante de volume tumoral, estágio BCLC, etiologia e risco prognóstico. 

O estudo atingiu o desfecho primário. Na primeira data de corte, em setembro de 2025, a mediana de seguimento para sobrevida livre de progressão foi de 10 meses. O braço STRIDE + lenvatinibe + TACE teve mediana de sobrevida livre de progressão de 13 meses, contra 9,8 meses com TACE isolada. O hazard ratio foi 0,70, com intervalo de confiança de 0,57 a 0,86 e p = 0,0007. Houve redução relativa de cerca de 30% no risco de progressão ou morte. 

A sobrevida global, porém, ainda não mostrou diferença estatisticamente significativa. Na segunda data de corte, em fevereiro de 2026, a mediana de seguimento para sobrevida global foi de 24,6 meses no braço triplo e 22,9 meses no braço TACE. A mediana de sobrevida global foi de 39,5 meses com STRIDE + lenvatinibe + TACE e 34,7 meses com TACE. O hazard ratio foi 0,84, com intervalo de confiança de 0,65 a 1 09 e p = 0,1814. Portanto, há sinal numérico favorável, mas ainda não há comprovação estatística de ganho de sobrevida global. 

O braço STRIDE + TACE, sem lenvatinibe, merece atenção. Pela hierarquia estatística do estudo, essa comparação não pôde ser formalmente testada, porque a sobrevida global do braço STRIDE + lenvatinibe + TACE versus TACE não atingiu significância. Mesmo assim, na análise descritiva, STRIDE + TACE teve mediana de sobrevida livre de progressão de 12,9 meses, contra 8,1 meses no grupo TACE correspondente, com HR 0,71. A sobrevida global mediana não foi alcançada no braço STRIDE + TACE e foi de 32,9 meses no TACE, com HR 0,70. Esse achado sugere que o STRIDE pode estar contribuindo de forma importante para o benefício, talvez até mais do que se imaginaria. Mas, por uma questão metodológica, é preciso cuidado, pois esse resultado é descritivo e ainda depende de confirmação formal. 

Na resposta objetiva por RECIST 1. 1, o braço STRIDE + lenvatinibe + TACE teve taxa de resposta de 37%, contra 30% com TACE, com OR 1,37, intervalo de confiança 0,96 a 1,95. Já STRIDE + TACE teve resposta de 41%, contra 27% com TACE, com OR 1,89, intervalo de confiança 1,20 a 3,01. A duração mediana da resposta também foi numericamente maior nos braços com STRIDE. 

Outro dado prático foi o tempo até primeira terapia subsequente ou morte, que foi de 19,4 meses com STRIDE + lenvatinibe + TACE, 16,6 meses com STRIDE + TACE e cerca de 9 meses com TACE.  

Qual é o perfil de segurança de STRIDE + lenvatinibe + TACE? 

O braço triplo foi mais tóxico. Eventos adversos relacionados ao tratamento de qualquer grau ocorreram em 98% dos pacientes com STRIDE + lenvatinibe + TACE, 96% com STRIDE + TACE e 74% com TACE. 

Eventos relacionados ao tratamento de grau 3 ou 4 ocorreram em 63% no braço triplo, 49% com STRIDE + TACE e 19% com TACE. Os eventos graves também foram mais frequentes: 64%, 51% e 23%, respectivamente. 

No braço com lenvatinibe, o evento de grau 3 ou 4 mais comum foi hipertensão, em 12% dos pacientes considerando eventos adversos de qualquer causa, e em 10% quando considerados eventos relacionados ao tratamento. Também apareceram toxicidades esperadas do lenvatinibe, como síndrome mão-pé, proteinúria, perda de apetite, diarreia e perda de peso. 

Eventos imunomediados foram muito mais comuns nos braços com STRIDE: 56% com STRIDE + lenvatinibe + TACE e 47% com STRIDE + TACE, contra 6% com TACE. Eventos imunomediados grau 3 ou 4 ocorreram em 15% e 18% nos braços com STRIDE, respectivamente, e não ocorreram no braço TACE. Os mais frequentes foram eventos dermatológicos e tireoidianos. 

Houve mortes relacionadas ao tratamento durante o período em 7 pacientes, ou 2%, no braço STRIDE + lenvatinibe + TACE. As causas incluíram dois casos de miocardite e um caso cada de falência hepática, linfo-histiocitose hemofagocítica, choque séptico, insuficiência cardíaca e causa desconhecida. No braço STRIDE + TACE não houve mortes relacionadas ao tratamento. No braço TACE, houve duas mortes relacionadas ao tratamento, ou 1%. 

A combinação é viável, mas não é leve. O braço triplo exige controle rigoroso de pressão arterial, função hepática, eventos imunomediados, proteinúria, toxicidade gastrointestinal e sinais de descompensação.  

O que o EMERALD-3 muda no tratamento do HCC elegível para TACE? 

O EMERALD-3 se insere em uma sequência de estudos recentes tentando melhorar a TACE com terapia sistêmica. EMERALD-1, LEAP-012 e outros estudos já haviam mostrado que combinar TACE com imunoterapia e antiangiogênico pode melhorar a sobrevida livre de progressão. A diferença aqui é o uso do STRIDE, uma dupla imunoterapia anti-CTLA-4 e anti-PD-L1, com ou sem lenvatinibe. 

A TACE provoca morte tumoral e pode aumentar a exposição antigênica. O tremelimumabe pode ampliar a ativação inicial de células T pelo bloqueio de CTLA-4. O durvalumabe pode manter a atividade antitumoral ao bloquear PD-L1. O lenvatinibe, por sua vez, atua em vias angiogênicas e pode interferir no microambiente tumoral. A lógica é tentar transformar uma terapia local em um gatilho para resposta sistêmica. 

A grande pergunta que ainda não está totalmente respondida é saber se esse ganho de sobrevida livre de progressão vai se converter em ganho claro de sobrevida global. Há tendência numérica, mas sem significância estatística na análise interina. O seguimento final será decisivo. 

Quais limitações devem ser consideradas ao interpretar o EMERALD-3? 

A primeira limitação é o desenho aberto. Embora o patrocinador estivesse cego e o desfecho primário tenha sido avaliado por revisão central independente, os investigadores e pacientes sabiam o tratamento recebido. Isso pode influenciar decisões de repetir TACE, manter tratamento, interromper terapia ou iniciar tratamento subsequente. 

A segunda limitação é a heterogeneidade da TACE. A técnica, o número de procedimentos e o momento de repetir TACE ficaram a critério dos investigadores e práticas locais. Isso aproxima o estudo da vida real, mas também aumenta a variabilidade. TACE não é igual em todos os centros. 

A terceira limitação é a sobre-representação asiática. A maior parte dos pacientes era da Ásia, muitos com hepatite B. Isso é relevante porque etiologia, biologia tumoral, acesso a terapias subsequentes, critérios de embolização e experiência dos centros podem diferir de outras regiões. 

A quarta limitação é a imaturidade da sobrevida global. O estudo mostrou ganho estatisticamente significativo em sobrevida livre de progressão, mas a sobrevida global ainda está em análise. Como houve maior uso de terapias subsequentes no braço TACE, a interpretação da sobrevida pode ficar mais complexa. 

A quinta limitação é prática. O braço triplo teve maior toxicidade, mais eventos graves, mais descontinuação e mortes relacionadas ao tratamento. Portanto, mesmo que se torne uma opção terapêutica, não será uma escolha automática para todo paciente elegível à TACE. 

Meu nível de confiança é alto para afirmar que STRIDE + lenvatinibe + TACE melhorou sobrevida livre de progressão em relação à TACE isolada. É moderado para afirmar que STRIDE + TACE, sem lenvatinibe, parece promissor, porque a análise foi descritiva e não formalmente testada pela hierarquia estatística. É cauteloso para qualquer conclusão de benefício definitivo em sobrevida global, porque os dados ainda são imaturos. 

Como o EMERALD-3 pode impactar o tratamento do HCC no Brasil? 

No Brasil, o estudo é muito relevante, mas a aplicação dependerá de acesso, aprovação regulatória, incorporação, custo e capacidade de manejo multidisciplinar. Não basta ter TACE disponível. Para usar combinações com imunoterapia e lenvatinibe, o serviço precisa acompanhar toxicidade imunomediada, hipertensão, proteinúria, função tireoidiana, toxicidade hepática e descompensação clínica de forma próxima. 

A primeira mudança prática é conceitual. O HCC elegível para embolização não deve ser visto apenas como uma doença “do radiologista intervencionista”. Ele precisa ser discutido por oncologia clínica, hepatologia, radiologia intervencionista, cirurgia hepática, transplante, radiologia diagnóstica e cuidados paliativos. A decisão não é apenas “faz TACE ou não faz”. A pergunta passa a ser se este paciente deve receber TACE isolada ou uma estratégia combinada desde o início. 

A segunda mudança é a seleção do paciente. O estudo incluiu pacientes Child-Pugh A e ECOG 0-1. Portanto, extrapolar para Child-Pugh B, pacientes mais frágeis, idosos debilitados, plaquetopenia importante, sangramento recente ou reserva hepática duvidosa seria inadequado. No Brasil, muitos pacientes chegam tardiamente ou com cirrose mais avançada. Nesses casos, o risco de toxicidade pode superar o ganho esperado. 

A terceira mudança é a necessidade de monitoramento ativo. Lenvatinibe não é medicação de fácil manejo. Hipertensão, síndrome mão-pé, perda de peso, anorexia e proteinúria podem comprometer adesão e qualidade de vida. Imunoterapia dupla exige atenção a hepatite imunomediada, colite, endocrinopatias, pneumonite e eventos raros, mas graves, como miocardite. Em HCC, distinguir progressão hepática, toxicidade imune, complicação da TACE e descompensação da cirrose pode ser difícil. 

A quarta mudança é que a TACE isolada continua tendo papel. O EMERALD-3 não elimina a TACE. Ele mostra que, em pacientes selecionados, adicionar terapia sistêmica pode melhorar o controle da doença. Mas a TACE isolada pode continuar adequada em pacientes com baixo volume tumoral, contraindicação à imunoterapia, alto risco de toxicidade, dificuldade de acesso ou quando a estratégia local é suficiente no contexto individual. 

Para o SUS e para muitos serviços privados brasileiros, o estudo também levanta uma questão de incorporação racional. Um regime mais eficaz, porém mais caro e mais tóxico, precisa ser usado onde há maior chance de benefício. Isso reforça a importância de critérios claros, avaliação de função hepática, escore tumoral, acesso à seguimento e discussão em tumor board. 

Quando considerar terapia sistêmica associada à TACE no HCC? 

O EMERALD-3 mostra que a combinação STRIDE + lenvatinibe + TACE melhora de forma estatisticamente significativa a sobrevida livre de progressão em pacientes com HCC elegível para embolização, quando comparada à TACE isolada. A mediana passou de 9,8 para 13 meses, com HR 0,70. É um resultado importante e consistente com a ideia de que a TACE pode ser potencializada por tratamento sistêmico. 

O ganho de sobrevida global ainda não foi comprovado. A toxicidade aumentou de forma relevante, especialmente no braço com lenvatinibe. O tratamento combinado exige paciente com boa reserva hepática, boa performance clínica e equipe preparada para manejar eventos adversos. 

Para o oncologista clínico, a mensagem é que em HCC elegível para embolização, o tratamento está caminhando para combinações mais precoces entre terapia local e sistêmica. A TACE isolada continua importante, mas talvez deixe de ser suficiente para parte dos pacientes com maior risco de progressão. O desafio será escolher bem quem deve receber intensificação. 

Para a prática brasileira, o maior aprendizado é organizar a linha de cuidado. O paciente com HCC não pode ficar perdido entre consultas separadas. Ele precisa de decisão conjunta, avaliação da reserva hepática, revisão cuidadosa das imagens, planejamento da TACE e definição clara do papel da terapia sistêmica. Quando bem selecionada, a combinação pode adiar progressão e postergar a necessidade de novas terapias. Quando mal selecionada, pode apenas somar toxicidade a um fígado que já trabalha no limite.