Eficácia dos inibidores de checkpoint imunológico no câncer de cabeça e pescoço

O carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (HNSCC) continua sendo um problema de saúde pública relevante: ocupa a sexta posição mundial em incidência e mortalidade, e cerca de 90% dos casos de câncer de cabeça e pescoço pertencem a esse subtipo. Mesmo com cirurgia, radioterapia e quimiorradioterapia, muitos pacientes evoluem para doença localmente avançada ou metastática e a sobrevida global permanece em torno de 50% em escala global. Nesse cenário, a imunoterapia com bloqueio de PD-1/PD-L1 surgiu como alternativa para melhorar desfechos, especialmente após platina. Porém, ainda há dúvidas práticas: qual esquema com inibidores de checkpoint traz maior benefício? Em primeira linha vale combinar com quimioterapia? Há lugar para duplas como anti-PD-1 + anti-CTLA-4? A revisão e metanálise em rede deste artigo busca justamente organizar as evidências comparando, de forma indireta e direta, várias estratégias com ICIs no HNSCC. 

Desenho metodológico 

Os autores seguiram as diretrizes PRISMA 2020, registraram o protocolo (INPLASY 2024070073) e realizaram uma busca sistemática nas bases Embase, PubMed e Cochrane Library até abril de 2024. Foram incluídos ensaios clínicos randomizados (cegos ou não) que avaliassem qualquer formato de ICI em adultos com HNSCC e reportassem desfechos de sobrevida, sendo que   a sobrevida global (OS) foi o desfecho primário e a sobrevida livre de progressão (PFS), o secundário. Dois revisores extraíram, de forma independente, tamanho de amostra por braço, esquema terapêutico e estimativas de efeito (hazard ratios e IC95%). O risco de viés foi avaliado com a ferramenta da Cochrane usando o RevMan 5.4. A comparação entre múltiplas intervenções foi feita por metanálise em rede, permitindo estimar efeitos relativos mesmo na ausência de comparações diretas entre todos os esquemas. 

Chamo a atenção para alguns detalhes:primeiro, os autores definiram claramente OS e PFS e extraíram HRs com IC95%. Segundo a metanálise em rede ranqueou as opções terapêuticas segundo a probabilidade de serem as melhores para cada desfecho, o que ajuda a traduzir números em decisões clínicas do dia a dia. Terceiro, o conjunto final privilegiou os ensaios clínicos randomizados (ECRs), aumentando a confiabilidade em relação a séries de casos ou estudos não randomizados. 

População envolvida 

A amostra reuniu ECRs relevantes, incluindo os estudos-chave da área: KEYNOTE-048 (pembrolizumabe ± quimioterapia), KEYNOTE-040 (pembrolizumabe versus metotrexato/docetaxel/cetuximabe), CheckMate 141 (nivolumabe versus quimioterapia), EAGLE e CONDOR (durvalumabe ± tremelimumabe), KESTREL (durvalumabe ± tremelimumabe versus EXTREME, que é platina combinada com cetuximabe), CheckMate 651 (nivolumabe + ipilimumabe versus EXTREME), além de estudos de menor porte avaliando combinações como nivolumabe + radioterapia estereotáxica. No total, os ensaios abrangeram pacientes com HNSCC recorrente/metastático (predominantemente), e houve também estudos em cenários específicos como cavidade oral e estratégias neoadjuvantes/combinações com radioterapia, contribuindo para alguma heterogeneidade. Nove estudos reportaram PFS e dez reportaram OS. 

Para contextualizar a prática clínica, pense no ambulatório de oncologia: o paciente aqui é o indivíduo com doença recorrente/metastática, muitas vezes já exposto à platina, em quem ponderamos regimes de primeira linha (como pembrolizumabe isolado se CPS ≥1 ou pembrolizumabe + quimioterapia) e opções de resgate (p. ex., nivolumabe). Os ensaios incluídos representam bem esse cenário, embora nem todos sejam primeira linha e nem todos tenham seleção por PD-L1, algo que discutiremos nas limitações. 

Resultados  

• Sobrevida livre de progressão (PFS)

Quando o objetivo é manter a doença sem progressão por mais tempo, a combinação nivolumabe + quimioterapia mostrou superioridade. Em comparação direta dentro da rede, nivolumabe + quimioterapia foi melhor que quimioterapia isolada (HR 2,0 para quimioterapia, IC95% 1,1-3,5, indicando desvantagem da quimioterapia), melhor que durvalumabe (HR 2,1 para durvalumabe, 1,1-4,3) e melhor que a dupla nivolumabe + ipilimumabe (HR 2,8 para a dupla, 1,3-5,6). Também superou durvalumabe + tremelimumabe (HR 0,5; 0,2-0,9 a favor de nivolumabe + quimioterapia). Na análise de ranqueamento, nivolumabe + quimioterapia teve a maior probabilidade de ser o melhor para PFS (77,18%). 

• Sobrevida global (OS)

Para OS, três estratégias ficaram acima da quimioterapia: nivolumabe isolado (HR 0,7; 0,5-0,9), nivolumabe + quimioterapia (HR 0,5; 0,3-0,8) e pembrolizumabe + quimioterapia (HR 0,7; 0,5-0,9). Quando comparado a durvalumabe, o regime nivolumabe + quimioterapia também foi superior (HR 0,5; 0,3-0,9) e tremelimumabe isolado mostrou vantagem (HR 0,7; 0,6-0,9). Importante notar que nivolumabe + quimioterapia também superou nivolumabe + ipilimumabe (HR 0,5; 0,3-0,9). No ranqueamento de OS, nivolumabe + quimioterapia teve a maior probabilidade de melhor desempenho (57,89%). 

• Custo e eficiência

O artigo destaca que, considerando os desfechos e a análise de eficiência relativa, nivolumabe + quimioterapia aparece como opção mais eficaz e, no conjunto avaliado, associada a custo comparativamente menor entre os regimes analisados. Essa é uma informação relevante para sistemas com recursos limitados, mas que obviamente sofre variação conforme preços locais e acesso. 

Considerações clínicas e implicações para a prática 

 1) Primeira linha em doença recorrente/metastática. Se o paciente necessita de controle rápido e robusto (ex.: disfagia importante, dor, massa volumosa), a combinação anti-PD-1 + quimioterapia é, no agregado das evidências, a estratégia com maior probabilidade de maximizar PFS e OS. Isso vale para pembrolizumabe + quimioterapia (apoiado pelo KEYNOTE-048) e, conforme esta metanálise em rede, também para nivolumabe + quimioterapia. A análise de ranqueamento sustentou o favoritismo da combinação nivolumabe + quimioterapia para ambos os desfechos (77% para PFS; 58% para OS). 

2) ICI isolado. Nivolumabe isolado superou quimioterapia em OS, o que reforça seu papel nos pacientes que não toleram quimioterapia ou em linhas subsequentes. Pembrolizumabe isolado permanece opção em CPS ≥1, especialmente quando a toxicidade da quimioterapia é uma preocupação. Ainda assim, quando a meta é ganho de PFS e resposta mais rápida, a associação com quimioterapia tende a ser preferível. 

3) Duplas de ICI. Nesta síntese, nivolumabe + ipilimumabe não se destacou: perdeu para nivolumabe + quimioterapia em PFS e OS. Da mesma forma, durvalumabe + tremelimumabe ficou abaixo de algumas estratégias com PD-1, tanto em PFS quanto em OS. Na realidade, essas duplas podem ser cogitadas em contextos específicos, mas a decisão da eficácia/velocidade de resposta pende para PD-1 + quimioterapia. 

4) Qualidade da evidência e heterogeneidade. O risco de viés global foi aceitável, mas houve variabilidade nos desenhos (abertos, diferentes linhas de tratamento, inclusão de estudos com radioterapia estereotáxica e um estudo neoadjuvante), o que exige cautela ao extrapolar. A maioria dos estudos não detalhou cegamento de avaliadores e, embora ECRs tenham sido priorizados, nem todos contemplaram estratificação por PD-L1/HPV de forma uniforme. Na prática, continue usando CPS e status de HPV como bússola adicional na tomada de decisão. 

5) Custo e acesso. O achado de menor custo relativo para nivolumabe + quimioterapia precisa ser interpretado à luz do mercado local e das políticas de incorporação; em muitos países, o gargalo é o acesso a qualquer ICI. Ainda assim, quando houver disponibilidade, priorizar combinações com melhor ranqueamento pode otimizar valor clínico. 

Em resumo: para o oncologista na linha de frente, esta metanálise em rede reforça uma mensagem simples e alinhada ao que vemos no consultório: quando a prioridade é eficácia clínica tangível (controle rápido e impacto em sobrevida), a combinação de anti-PD-1 com quimioterapia é a aposta mais consistente para HNSCC recorrente/metastático, com melhor desempenho global do que ICI isolado ou duplas com CTLA-4. Ajuste a escolha ao CPS de PD-L1, perfil de toxicidade, comorbidades, preferências do paciente e viabilidade de acesso, mas, se precisar de um norte, PD-1 + quimioterapia continua sendo a bússola mais segura no cenário atual resumido por este trabalho.