Como manejar os efeitos adversos da imunoterapia no tratamento oncológico?

Imunoterapia com inibidores de checkpoint (anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-CTLA-4) mudou o prognóstico de vários tumores avançados e, cada vez mais, vem entrando em cenários neoadjuvantes e adjuvantes. Só que o custo é um tipo de toxicidade diferente do que fomos treinados a reconhecer na quimioterapia: os eventos adversos imuno-relacionados (irAEs). 

O problema é que irAE não se comporta como náusea de platina ou mucosite de 5-FU. Ele pode aparecer cedo ou tarde, pode envolver um órgão ou vários, pode melhorar e voltar quando você reduz o corticoide, e pode surgir meses depois de parar o tratamento. Na prática, isso bagunça o fluxo normal do consultório: o paciente liga por causa de “cansaço”, “diarreia leve”, “falta de ar”, “coceira”, e você precisa decidir rápido se é virose, progressão tumoral, tromboembolismo, efeito da radioterapia, ou início de irAE. 

A revisão chama atenção para um ponto bem real do dia a dia: o oncologista é quem prescreve a imunoterapia, mas muitas vezes não recebeu treinamento estruturado para lidar com o manejo do irAE. Aí acontece um cenário comum: o paciente transita por vários especialistas, cada um olhando o seu órgão, sem alguém amarrando a linha do tempo da imunoterapia, o risco de reexposição, o impacto da suspensão e a estratégia de retorno. O artigo defende que esse vácuo de liderança vira atraso diagnóstico, condutas fragmentadas e, no fim, piora qualidade de vida e continuidade do tratamento. 

Metodologia 

Não é um ensaio clínico, e sim uma revisão narrativa com busca estruturada, com foco em epidemiologia, evolução clínica, manejo e lacunas educacionais. Ela organiza a discussão em três eixos: 

• Como os irAEs se apresentam e com que frequência (incluindo diferenças por classe de droga e combinação). 

• Como esses eventos evoluem ao longo do tempo, trazendo conceitos que a prática está forçando a enxergar melhor: toxicidades crônicas, tardias e multissistêmicas. 

• Como se maneja hoje (corticoide, escalonamento e segunda linha), e onde as diretrizes deixam buracos, especialmente para casos que não cabem na fase aguda 

População envolvida 

Como é uma revisão, não existe uma população única de pacientes. A revisão trabalha com dados de múltiplos tumores e grandes coortes/ensaios para extrair padrões práticos. O que importa para você, na beira do leito, é que os números apresentados refletem o mundo real da imunoterapia moderna: 

• Monoterapia anti-PD-(L)1 em tumores comuns (pulmão, rim, bexiga, melanoma etc.). 

• Anti-CTLA-4 (clássico: ipilimumabe), com toxicidade mais intensa. 

• Combinações (anti-PD-1 + anti-CTLA-4), onde a toxicidade sobe de patamar e costuma vir mais cedo.  

O texto também destaca dois grupos “difíceis” e muito presentes no consultório: idosos e pacientes com doença autoimune prévia, que quase sempre são sub-representados nos ensaios e aparecem de verdade na vida real. 

Resultados 

Frequência e gravidade: a classe do remédio muda tudo 

A revisão resume bem a ideia do que todo residente aprende no dia a dia: CTLA-4 é mais tóxico do que PD-1/PD-L1, e combinação é a campeã de toxicidade. 

Anti-CTLA-4 pode ter incidência global de irAE até ~60%, com 10%–30% de eventos grau ≥3; em adjuvância em dose alta, o grau ≥3 pode passar de 50%. 

Anti-PD-1 costuma ter irAE em 5%-20%, com grau ≥3 em torno de 10%, frequentemente endocrinopatias, pneumonite, hepatite e pele. 

Combinação PD-1 + CTLA-4 tem grau ≥3 para mais de 50%, muitas vezes nas fases iniciais.  

Tempo de início: “não é só nas primeiras semanas 

O artigo reforça que irAE pode ocorrer durante ou após o tratamento. Pele e TGI tendem a aparecer mais cedo; pulmão, fígado e neuro podem surgir mais tarde e até recidivar depois de aparente melhora. Isso casa com o que todo oncologista já viu: o paciente está bem, você reduz prednisona, e na semana seguinte a diarreia volta, ou a falta de ar reaparece.  

Mortalidade: rara, mas quando acontece é rápida  

Os autores lembram que fatalidade por irAE é incomum, mas real: 0,3%-2% no geral. Eles citam taxas específicas: cerca de 0,4% com PD-1 e 1,2% com combinação PD-1/PD-L1 + CTLA-4. O perfil das mortes também muda: CTLA-4 mata mais por colite (chegando a 70% dos óbitos atribuídos), enquanto PD-(L)1 se associa mais a pneumonite, hepatite e neurotoxicidade. Na combinação, aparecem colite e miocardite com destaque; e miocardite tem mortalidade altíssima (o artigo cita 39,7%).  

Na prática, isso se traduz numa regra simples: miocardite e síndrome neuro-muscular (miastenia, miosite) não dão margem para “observar mais um pouco”. Se você suspeitou, faça avaliação precoce, internação e pulso de corticoide quando indicado. 

O novo “normal”: irAE crônico, tardio e multissistêmico 

Aqui o artigo entrega o que mais interessa para quem acompanha paciente por meses: 

Multissistêmico: pode acontecer em 5%-9% com PD-(L)1 isolado e subir para 16%-40% em combinações. Isso explica aquele paciente que começa com rash, depois aparece com tireoidite, depois artralgia, e quando você está reduzindo corticoide surge colite.  

Crônico: definido como irAE que persiste por mais de 3 meses após interromper o ICI. A revisão traz um dado que assusta quando você pensa em cenário adjuvante: em uma coorte de melanoma adjuvante com anti-PD-1, 43% desenvolveram irAE crônico (a maioria leve), e em seguimento mediano de 35 meses, 65% ainda tinham o evento em curso.  

Tardio : irAE que surge >3 meses após parar imunoterapia. No CheckMate 238, os autores citam incidência de 4%-6%, com eventos grau ≥3 em 1%-2%, mais frequentemente colite, pneumonite e rash. Ou seja, mesmo depois que o paciente “recebe alta” do tratamento, ainda existe risco que precisa ser explicado e vigiado.  

Manejo: parece simples, o detalhe é difícil 

A revisão reafirma o básico, com doses claras: corticoide é primeira linha, geralmente prednisona/prednisolona 0,5-2 mg/kg, com retirada lenta ao longo de semanas. Em casos graves, hospitalização e pulso de metilprednisolona podem ser necessários. Se não melhora em 48-72 horas, entra o tratamento de segunda linha (infliximabe ou vedolizumabe para colite; micofenolato em hepatite/renal/pulmão; tocilizumabe em alguns quadros inflamatórios; IVIG/rituximabe em síndromes neurológicas/hematológicas).  

O ponto crítico do artigo é reconhecer que diretriz costuma ser boa para o agudo, mas fraca para o crônico/tardio/multissistêmico. E aí o serviço precisa ter protocolos bem estabelecidos. 

Mensagem Prática 

1. Pense em toxicidade aguda, maslembre-seda crônica. Qualquer sintoma novo em paciente em ICI (ou que usou ICI há meses) merece essa pergunta na cabeça: “isso pode ser imune?”. Isso reduz atrasos e evita antibiótico sem alvo por “pneumonia” que era pneumonite. 

2. Monte um fluxo do seu serviço. Por exemplo, se toxicidade grau ≥2 ou suspeita de múltiplos órgãos → aciona time multidisciplinar; grau 1 → segue com vigilância; grau 2 → segura ICI e começa corticoide; grau ≥3 → interna, dose alta, e planeja escalonamento se refratário. 

3. Educação do paciente é parte do tratamento. Se o paciente não entende que diarreia persistente, falta de ar, icterícia, cefaleia diferente, visão turva ou palpitações podem ser urgência, ele chega tarde.

4. Treinamento do oncologista. Treinar reconhecimento e diferencial, treinar estratégia de corticoide e escalonamento, treinar comunicação com especialidades, e treinar seguimento de longo prazo. Isso é o tipo de coisa que reduz internações, evita suspensão desnecessária e, principalmente, dá segurança para decidir quando reintroduzir imunoterapia e quando não reintroduzir.