Avanços em anti-HER2 no câncer de estômago avançado

Nos últimos anos, o tratamento padrão de primeira linha para pacientes com adenocarcinoma avançado de estômago, junção esofagogástrica e esôfago HER2-positivo foi baseado na combinação de trastuzumabe e quimioterapia, com ou sem pembrolizumabe conforme expressão de PD-L1/CPS. Apesar de avanços, a sobrevida global mediana permanece ao redor de 20 meses, reforçando a necessidade de estratégias mais eficazes.  

Publicado no New England Journal of Medicine em maio de 2026, o estudo HERIZON-GEA-01 avaliou se o zanidatamabe, um anticorpo biespecífico anti-HER2 capaz de se ligar simultaneamente a dois epítopos distintos do receptor, poderia superar o trastuzumabe quando associado à quimioterapia, com ou sem o anti-PD-1 tislelizumabe, no tratamento de primeira linha do adenocarcinoma gastroesofágico HER2-positivo avançado.  

Métodos utilizados 

Fase III, internacional, multicêntrico, aberto e randomizado, conduzido em 225 centros distribuídos por 33 países. Foram incluídos 914 pacientes com adenocarcinoma irressecável, localmente avançado ou metastático de estômago, junção esofagogástrica ou esôfago, HER2-positivo (IHC 3+ ou IHC 2+/ISH+), ECOG 0–1 e sem tratamento sistêmico prévio. Os participantes foram randomizados (1:1:1) para receber zanidatamabe, tislelizumabe e quimioterapia, zanidatamabe e quimioterapia ou trastuzumabe e quimioterapia.  

Principais achados 

Os desfechos primários foram sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG).  Após seguimento mediano de 25,9 meses, ambos os braços contendo zanidatamabe demonstraram superioridade em SLP.  

A mediana de SLP foi de 12,4 meses tanto para zanidatamabe/tislelizumabe/quimioterapia quanto para zanidatamabe/quimioterapia, comparada a 8,1 meses no braço controle, correspondendo a uma redução de 37% (HR 0,63; IC95% 0,51–0,78; p<0,001) e de 35% (HR 0,65; IC95% 0,52–0,81; p<0,001) no risco de progressão ou morte, respectivamente. Nessa primeira análise interina de SG, apenas o braço contendo tislelizumabe atingiu significância estatística.  

A mediana de SG foi de 26,4 meses contra 19,2 meses no braço trastuzumabe/quimioterapia (HR 0,72; IC95% 0,57–0,90; p=0,004), enquanto zanidatamabe associado apenas à quimioterapia apresentou SG mediana de 24,4 meses, sem atingir o limiar estatístico pré-especificado (HR 0,80; IC95% 0,64–1,01; p=0,06). As taxas de resposta objetiva foram elevadas em todos os grupos (70,7%, 69,6% e 65,7%, respectivamente). Porém, as respostas completas e duração mediana de resposta foram mais frequentes com zanidatamabe.  

Quanto à segurança, eventos adversos grau ≥3 ocorreram em 83,3% dos pacientes tratados com zanidatamabe/tislelizumabe, 73,8% daqueles que receberam zanidatamabe/quimioterapia e 74,5% no braço controle. A diarreia foi o principal evento adverso associado ao  

zanidatamabe, ocorrendo em qualquer grau em aproximadamente 80% dos pacientes e em grau ≥3 em 24,8% e 20,0% dos braços experimentais, contra 12,9% com trastuzumabe. Reações infusionais também foram mais frequentes, porém geralmente manejáveis.  

Pontos de discussão para pensar  

1) Ressalva editorial: Observamos uma possível inconsistência na apresentação dos eventos adversos grau 5. Enquanto a Tabela 2 relata incidências de 9,5%, 8,2% e 7,3% para os três braços, respectivamente, o texto descreve eventos adversos grau 5 relacionados ao tratamento em apenas 2,4%, 0,3% e 1,3%. Presumimos que a tabela apresente todos os eventos grau 5, ou seja, óbitos, independentemente da relação causal, ao passo que o texto se refere exclusivamente aos eventos considerados relacionados ao tratamento. Entretanto, essa distinção não está claramente indicada na tabela e enviamos um email aos autores para esclarecimento/correção.  

2) Ausência de estratificação por CPS: HERIZON-GEA-01 foi desenhado em momento anterior ao tratamento padrão atual, o qual adiciona pembrolizumabe para a população HER2+ com CPS maior ou igual a 1, aos moldes do estudo Keynote-811. Além de não comparar com o controle mais adequado, também não fornece substrato para a análise específica da população CPS negativa, mantendo a pergunta se o benefício da população geral apresentado superestima o benefício da imunoterapia para este subgrupo.  

3) Cautela em SG: A ausência de benefício estatisticamente significativo em sobrevida global para o braço de zanidatamabe sem imunoterapia pode sugerir que substituir apenas o anticorpo anti-HER2 talvez não seja suficiente. Ao mesmo tempo, há uma tendência de alargamento das curvas. São planejadas mais duas análises de SG destas coortes que deverão contribuir para interpretar melhor esta informação.  

O que levar para a prática clínica  

O HERIZON-GEA-01 estabelece o zanidatamabe como um candidato a substituir o trastuzumabe no tratamento de primeira linha do adenocarcinoma gastroesofágico HER2-positivo. A combinação de zanidatamabe, imunoterapia e quimioterapia produziu ganhos robustos em SLP e SG, ainda que à custa de maior incidência de diarreia, geralmente manejável. Antes de uma incorporação definitiva, entretanto, permanece a necessidade de maturidade dos dados de sobrevida global e aprovação regulatória.