ASCO 2026: imunoterapia e terapia-alvo no câncer gastroesofágico avançado

Os cânceres de estômago, de esôfago e de junção gastroesofágica ainda chegam, com frequência considerável, tarde demais para cirurgia curativa. E, quando chegam tardiamente, temos que correr contra o relógio. A diretriz nos lembra que a quimioterapia dupla clássica com fluoropirimidina e platina nesse cenário costuma entregar sobrevida mediana em torno de 1 ano, um número que todo médico que atende esse paciente reconhece na prática. 

O que mudou nos últimos anos foi a quantidade de novos tratamentos: imunoterapia anti-PD-1, terapias-alvo e, mais recentemente, drogas dirigidas a CLDN18.2. Só que novos tratamentos não significam que todos os pacientes se beneficiam. Aqui, o biomarcador deixou de ser detalhe do laudo histopatológico e passou a decidir o primeiro passo, e isso tem implicações diretas no consultório, porque muitas vezes você precisa começar quimioterapia sem ter todos os resultados em mãos. 

Nesse contexto, o estudo de referência é a diretriz atualizada da ASCO, liderada por Shah e colaboradores, produzida nos Estados Unidos pela American Society of Clinical Oncology, e publicada no Journal of Clinical Oncology em fevereiro de 2026. O objetivo foi bem direto, que é atualizar as recomendações da imunoterapia e terapias-alvo para pacientes com câncer gastroesofágico avançado, usando uma revisão sistemática dos melhores ensaios disponíveis e traduzindo isso em decisões práticas para o dia a dia. 

Vale a pena contextualizar a relevância, pois o artigo lembra números globais grandes para câncer gástrico e esofágico, com mortalidade alta, e ressalta como o cenário muda conforme a região. E, do ponto de vista do mundo real, chama atenção a frequência dos biomarcadores. PD-L1 CPS ≥1 é comum, estimado em torno de 79% em adenocarcinoma gastroesofágico; MSI-H/dMMR gira em torno de 5% e CLDN18.2 aparece em quase 40%, variando por geografia. Isso explica por que, hoje, pedir esses testes cedo não é luxo, é parte do tratamento.  Lembrando que pedimos todos eles para os adenocarcinomas (PD-L1, MMR, CLDN18,2 e HER2) e para os escamosos pedimos apenas MMR e PD-L1. 

Metodologia 

O trabalho não é um ensaio clínico, é uma diretriz baseada em revisão sistemática. A ASCO reuniu um painel multidisciplinar e conduziu buscas no PubMed entre abril de 2022 e junho de 2025, focando em ensaios clínicos fase III randomizados e revisões sistemáticas de estudos de fase III. A população-alvo foi definida com precisão, que são os pacientes com doença localmente avançada irressecável, avançada ou metastática, incluindo adenocarcinoma gástrico, de junção e esofágico, além de carcinoma espinocelular de esôfago, sempre com biomarcadores em jogo (HER2, PD-L1, CLDN18.2, MSI-H/dMMR). 

Os critérios de exclusão foram claros e ajudaram a entender o nível de evidência: ficaram de fora resumos de congresso que não viraram artigo em até 2 anos, além de editoriais, cartas, relatos de caso, revisões narrativas e publicações que não foram em inglês. Importante salientar que comparações “quimio A versus quimio B” em pacientes sem biomarcador acionável não eram o foco. Ou seja, a diretriz está desenhada para responder a uma pergunta moderna: “com qual alvo eu começo, e quando?”. 

Do ponto de vista de análise, a diretriz trabalhou como se espera em revisões rigorosas. Para desfechos tempo-de-evento, extraíram hazard ratio (HR). Para desfechos binários, calcularam risco relativo (RR). Usaram modelos de efeitos aleatórios e avaliaram heterogeneidade com I², além de ferramentas como Cochrane Risk of Bias e componentes do GRADE. 

População envolvida 

Como é uma diretriz baseada em ensaios, a população real é a soma dos pacientes incluídos nos fase III. Foram 12 estudos da fase III novos ou com análises atualizadas que entraram nesta atualização. O perfil dos participantes é aquele que vemos nos grandes ensaios: performance status favorável, ECOG 0 ou 1. Isso ajuda a interpretar a aplicabilidade, pois o paciente frágil, com perda ponderal importante, infecção recorrente, ou ECOG 2-3, é exatamente onde a decisão fica mais difícil, e onde a evidência é mais “estendida” do que direta.  

Outro ponto prático é a definição de CLDN18.2 positiva. A diretriz adota um critério específico de imunohistoquímica, exigindo ≥75% de células tumorais viáveis com coloração membranar moderada à forte. Sem esse cuidado, o risco é tratar CLDN18.2 baixo como se fosse alto, e aí a chance de ocorrer toxicidade sem benefício sobe.

Resultados 

1) pMMR/MSS, HER2-negativo: imunoterapia com quimioterapia depende de PD-L1. 

Na meta-análise dos estudos incluídos, adicionar imunoterapia à quimioterapia dupla melhorou a sobrevida global na população HER2-negativa como um todo, com HR de 0,80. Mas o dado que muda a conduta é o recorte por PD-L1. Para CPS <1, não houve ganho claro em sobrevida global, HR 0,93, com intervalo de confiança cruzando 1. Isso, traduzido para o consultório, significa que a imunoterapia para todos não se sustenta quando o PD-L1 é realmente baixo. 

Quando PD-L1 é ≥1, o cenário melhora. A diretriz apresenta uma forma didática de enxergar benefício absoluto em 24 meses. Em CPS ≥1, o HR de OS foi 0,76, com cerca de 95 mortes a menos por 1.000 pacientes tratados em 24 meses. E quando o PD-L1 é alto (CPS ≥10), o HR cai para 0,67, e o benefício absoluto fica bem mais visível, 141 mortes a menos por 1.000 em 24 meses. 

Em relação à progressão de doença, a meta-análise mostrou ganho de PFS na população total,com HR 0,74. Curiosamente, mesmo em PD-L1 <1 houve um HR de PFS de 0,82, mas no limite da significância estatística. Traduzindo, pode haver algum efeito em controle de doença, mas o que você quer mesmo, que é sobrevida, não aparece com segurança no CPS <1. 

E toxicidade? Há aumento de eventos grau 3-5 relacionados ao tratamento em alguns esquemas. Por exemplo, pembrolizumabe + quimio teve RR de 1,08 para eventos grau 3-5, e nivolumabe + quimio RR de 1,30. Além disso, eventos potencialmente imuno-mediados grau 3-5 apareceram em 8%, que é um número pequeno, mas clinicamente relevante porque envolve pneumonite, colite, endocrinopatias. 

2) CLDN18.2 positivo, PD-L1 baixo: zolbetuximabe entra na primeira linha 

Aqui está uma das mudanças mais concretas para a prática. Nos dois grandes fase III (SPOTLIGHT e GLOW), a combinação zolbetuximabe + quimioterapia melhorou OS e PFS quando analisadas juntas. OS teve HR 0,78 e PFS HR 0,71. A diretriz ainda traz medianas que ajudam na conversa com o paciente: no GLOW, mediana de OS 14,4 versus 12,2 meses; no SPOTLIGHT, 18,2 versus 15,5 meses.  

Só que a toxicidade gastrointestinal é marcante, com náusea (RR 1,36) e vômitos (RR 1,99). Quem já acompanhou paciente com tumor gástrico avançado sabe o que isso significa. Ele já chega com inapetência, emagrecimento, às vezes com suboclusão, e você acrescenta uma droga que quase dobra o risco de vômitos. Dá para fazer? Dá, mas exige profilaxia, manejo proativo, e alinhamento de expectativa.  

Um detalhe que merece atenção é o subgrupo de junção gastroesofágica nos estudos de zolbetuximabe. Com poucos pacientes, não apareceu benefício claro, HR de OS 1,12, e ainda houve questões de adesão e descontinuação precoce. Na prática, isso pede cautela ao extrapolar. 

3) HER2-positivo: pembrolizumabe soma quando PD-L1 CPS é ≥1, e os dados amadureceram. 

A atualização incorpora análises interinas mais longas do KEYNOTE-811. No conjunto, o HR de OS foi 0,84, ainda sem fechar estatisticamente. Mas no subgrupo PD-L1 CPS ≥1, o HR de OS foi 0,81 após seguimento mediano por volta de 38,5 meses. Em PFS, os HRs foram 0,73 no geral e 0,70 no CPS ≥1. Já em CPS <1, não houve diferença significativa de OS ou PFS. 

O recado é simples: HER2-positivo vai sempre usar Trastuzumabe, o PD-L1 decide se vale somar pembrolizumabe a esse tratamento. A diretriz cristaliza isso como recomendação forte quando CPS ≥1. 

4) Imunoterapia ou terapia alvo + quimioterapia versus quimioterapia na primeira linha da histologia escamosa (ESCC) não candidato à quimiorradioterapia definitiva 

Aqui o guideline foi direto. Para ESCC avançado, não passível de abordagem definitiva com quimiorradioterapia, a evidência de primeira linha vem de quatro estudos fase III: RATIONALE-306 (tislelizumab + quimioterapia vs placebo + quimioterapia, N=869), KEYNOTE-590 (pembrolizumab + 5-FU/cisplatina vs placebo + 5-FU/cisplatina, N=749, com 73% ESCC), CheckMate 648 (braços com nivolumab + QT, nivolumab + ipilimumab, ou QT, N=970) e ORIENT-15 (sintilimab vs quimioterapia, N=659).  

A primeira mensagem prática já aparece no perfil desses pacientes. Foram estudos que excluíram candidatos a radioterapia potencialmente curativa, com maioria ECOG 0-1, mais de 80% homens, e cerca de três quartos fumantes atuais ou ex-fumantes. E, um detalhe que pesa na generalização, a maioria dos pacientes era da Ásia. 

No agregado dos quatro estudos, o guideline reporta um HR de OS de 0,71 (IC 95% 0,63-0,79) para adição de imunoterapia em ESCC, ou seja, uma redução relativa relevante do risco de morte. O que costuma decidir a conversa, porém, é a estratificação por PD-L1. 

No CheckMate 648, quando o  PD-L1 CPS ≥1, houve ganho significativo tanto em OS (HR 0,59) quanto em PFS (HR 0,67). Já no grupo PD-L1 <1 (apenas 9% da amostra), OS e PFS não diferiram de forma significativa. 

E onde entra o nivo + ipi? O guideline resgata o braço sem quimioterapia do CheckMate 648. Em pacientes com PD-L1 CPS ≥1, a combinação nivolumab + ipilimumab teve OS melhor que quimioterapia (HR 0,62), mas PFS não melhorou (HR 1,04) e houve aumento de mortes precoces. Isso é um ponto clínico grande. A curva de sobrevida pode abrir depois, mas o começo é perigoso. É aquele paciente muito sintomático, com disfagia importante e perda ponderal, que talvez não aguente esperar o efeito imunológico tardio. 

Na prática de consultório, é como escolher entre tratamento que costuma responder mais rápido (nivo+QT) e tratamento que pode dar controle mais duradouro em alguns, mas começa mais arriscado com resposta mais lenta (nivo+ipi). Quem está com risco de obstrução, sangramento, dor intensa, geralmente precisa do efeito mais rápido. 

O painel conclui recomendando imunoterapia principalmente para PD-L1 ≥1, com ressalva de que alguns estudos usam estratificações diferentes. No KEYNOTE-590, por exemplo, o corte publicado foi CPS ≥10. 

4) Primeira linha no dMMR/MSI-H em adenocarcinoma gastroesofágico ou ESCC: imuno sozinha ou com quimioterapia 

O guideline lembra que a taxa de MSI-H nos estudos varia de 3% a 7%. Ou seja, é raro, mas quando aparece, muda a história. 

Os dados citados vêm de fontes diferentes. Um exemplo é o KEYNOTE-158, que avaliou pembrolizumabe em tumores dMMR/MSI-H previamente tratados, não colorretais. Dentro desse conjunto, havia 24 pacientes com câncer gástrico (de 233), com ORR de 45,8% (IC 95% 25,6-67,2). É uma resposta alta para o cenário avançado, e, na prática, costuma vir acompanhada de respostas duráveis em parte dos casos. 

Em primeira linha “de verdade”, o guideline cita o grupo MSI-H do CheckMate 649. Foram 44 pacientes (3%) com MSI-H, e houve ganho de OS com nivolumab + CAPOX/FOLFOX versus quimioterapia, com HR 0,38 (IC 95% 0,17-0,84). Esse é o tipo de número que faz a gente insistir em testar MSI, mesmo quando o fluxo do serviço é ruim. Porque, aqui, o biomarcador é uma virada de chave. 

Há também menção ao KEYNOTE-062, em que 6,6% dos pacientes tinham MSI-H e, no subgrupo MSI-H com PD-L1 CPS ≥1 (33 pacientes), houve benefício de OS com pembrolizumab isolado ou com quimio versus quimio 

A conclusão do painel é pragmática. Mesmo com números pequenos, pela combinação de biologia favorável e taxas de resposta, recomenda-se imunoterapia isolada ou com quimioterapia dupla para pacientes dMMR/MSI-H, tanto em adenocarcinoma gastroesofágico quanto em ESCC. 

5) Segunda ou terceira linha em adenocarcinoma gastroesofágico ou ESCC: ramucirumab, T-DXd, e imunoterapia em cenário selecionado 

No adenocarcinoma, ramucirumabe é tratado como opção estabelecida em segunda linha. No REGARD (duplo-cego), ramucirumab versus placebo mostrou benefício em PFS (HR 0,48) e OS (HR 0,776), sem aumento relevante de eventos adversos grau 3-5 (RR 0,97). Ou seja, um ganho real, com perfil de tolerabilidade razoável, algo importante para um paciente já fragilizado. 

No RAINBOW, ramucirumabe + paclitaxel versus placebo + paclitaxel melhorou OS (HR 0,81) e PFS (HR 0,64), mas às custas de toxicidade. Eventos grau 3-5 foram mais frequentes, com RR 2,66. Na prática, isso se traduz em seleção. Quem tem reserva medular ruim, neuropatia prévia, ou está no limite funcional, talvez não seja o melhor candidato ao tripé de toxicidades do taxano somado ao anti-VEGFR2. 

A grande novidade desta atualização, em segunda linha de HER2 positivo persistente, é o DESTINYGastric04. Pacientes que mantiveram HER2 positivo após progressão em primeira linha tiveram OS melhor com trastuzumab deruxtecan versus ramucirumab + paclitaxel (HR 0,70), com sobrevida em 24 meses de 29,0% versus 13,9%. PFS também foi melhor (HR 0,74). Essa taxa de sobrevida em 2 anos chama atenção porque, em segunda linha de gástrico avançado, 2 anos costuma ser um horizonte difícil de alcançar.  

E o ESCC em segunda linha? O guideline é bem específico. Ele inclui três fase III pós-progressão em primeira linha, comparando anti-PD-1 versus quimioterapia de agente único: ATTRACTION-3 (nivolumab), KEYNOTE-181 (pembrolizumab) e RATIONALE-302 (tislelizumab). Houve vantagem de OS com nivolumabe e tislelizumabe, mas não com pembrolizumabe na população geral; porém pembrolizumabe teve benefício significativo em pacientes com PD-L1 ≥10. Essa recomendação é pensada para quem não recebeu imunoterapia na primeira linha. O próprio resumo de recomendações explicita: em ESCC com progressão após quimioterapia sem imunoterapia na primeira linha, oferecer nivolumabe ou tislelizumabe se PD-L1 ≥1, e pembrolizumabe se PD-L1 ≥10. 

6) Mensagem Prática 

Se você quer transformar esta diretriz em rotina de ambulatório, pense em quatro verbos. Testar, começar, escolher, monitorar. 

Testar cedo 

No diagnóstico de doença avançada, peça logo HER2, PD-L1, dMMR/MSI-H, CLDN18.2 a depender da histologia (adenocarcinoma x escamoso); e considere NGS amplo quando possível.  

 Se você não testa cedo, você trata no escuro. E aqui, tratar no escuro tem custo alto. 

Começar 

Se o paciente está sintomático, com disfagia ou dor importante, não espere biomarcador para iniciar a quimioterapia. A diretriz é explícita, não se deve atrasar o início da quimioterapia enquanto aguarda a testagem, quando a situação clínica pede ação.  

 O truque é iniciar o que é seguro iniciar, e ajustar quando o biomarcador chega. 

Escolher com base no biomarcador que realmente muda benefício 

Em pMMR/MSS HER2-negativo, PD-L1 CPS <1 não mostra benefício claro em OS com imunoterapia; então, quimioterapia dupla é o caminho mais racional para muitos desses pacientes.   Em CPS ≥1, especialmente CPS ≥10, a soma de imunoterapia faz mais sentido, e a diretriz mostra isso em números absolutos, com 95 e 141 mortes a menos por 1.000 em 24 meses, respectivamente.  

Para CLDN18.2 positivo com PD-L1 baixo, zolbetuximabe é opção forte; mas não prescreva sem caprichar no suporte de sintomas, porque náusea e vômitos aumentam muito com seu uso.  A decisão precisa considerar reserva nutricional, risco de desidratação, e capacidade do serviço de fazer hidratação e antiemese agressiva. 

No HER2-positivo, a base é trastuzumabe + quimioterapia; pembrolizumabe entra quando PD-L1 CPS ≥1.  Se CPS <1, a diretriz não sustenta benefício claro com o acréscimo do pembrolizumabe. 

No dMMR/MSI-H, não enrole. A chance de benefício com imunoterapia é alta, e os HRs sugerem magnitude grande; o guideline permite imunoterapia isolada ou com quimio dupla, caso a caso.  Aqui, a velocidade de conseguir o resultado do MSI pode mudar a linha de tratamento, e mudar a história natural. 

Monitorar e retestar quando faz diferença 

Na progressão do HER2, retestar HER2 é recomendado, porque pode haver perda desse marcador celular, e T-DXd só faz sentido se o alvo permanece.  Quando o alvo persiste, DESTINYGastric04 dá suporte para T-DXd em segunda linha com ganho relevante de OS e diferença marcante em sobrevida em 24 meses.  

Em segunda linha do HER2-negativo, ramucirumabe com paclitaxel ainda é opção válida, mas a escolha deve olhar reserva medular, neuropatia, e risco de toxicidade grave; o RR 2,66 de eventos grau 3-5 no RAINBOW não é detalhe.  Em alguns pacientes, ramucirumabe isolado, ou esquemas alternativos como FOLFIRI com ramucirumabe, podem ser mais toleráveis, embora a evidência definitiva ainda esteja em amadurecimento.  

No ESCC que, por algum motivo, não recebeu imunoterapia na primeira linha, anti-PD-1 em segunda linha pode fazer sentido, e o benefício depende do PD-L1, especialmente para pembrolizumabe em PD-L1 ≥10.  Mas a própria diretriz lembra que isso deveria ser raro, porque a imunoterapia, quando indicada, deve entrar cedo.  

Por fim, tenha sempre uma conversa que inclua custo e acesso. Em muitos lugares, o paciente não tem testagem rápida, ou não tem acesso ao medicamento. Nesses casos, o melhor plano é aquele que você consegue entregar com segurança, sem interromper por falta de suporte.  

Se eu tivesse que resumir em uma frase para o oncologista recém-formado, seria para tratar o gastroesofágico avançado como uma doença guiada por biomarcador, mas não se tornar refém do biomarcador quando o paciente está piorando na sua frente. Comece o que é necessário, ajuste o que for possível, e use os números do guideline para calibrar expectativa, tanto do paciente quanto a sua.