ASCO 2026: como otimizar o tratamento do câncer de próstata resistente

O câncer de próstata resistente à castração metastático (mCRPC) atualmente tem diversas opções terapêuticas, como os inibidores da via do receptor androgênico (ARPI), taxanos, inibidores de PARP e radiofármacos, além dos agentes protetores ósseos, radioterapia dirigida, terapias emergentes e cuidados paliativos integrados.  

A dificuldade na escolha do sequenciamento aumentou porque muitos pacientes já chegam ao mCRPC após tratamento intensificado na fase hormônio-sensível, já tendo feito uso de docetaxel, ARPI, ou até terapias triplas. O paciente que nunca recebeu ARPI não é igual ao paciente que progrediu em abiraterona ou enzalutamida. O paciente assintomático com metástases ósseas lentas não é igual ao paciente com dor, anemia, lesão hepática e progressão rápida. Chamar tudo de “mCRPC” é correto, mas insuficiente. 

O nosso objetivo é propor uma estrutura prática e centrada no paciente para o manejo do mCRPC, integrando história terapêutica, fragilidade, comorbidades, perfil molecular, imagem, uso de PSMA-PET, terapia com [177Lu]Lu-PSMA e cuidados paliativos precoces. 

Confirmar resistência à castração antes de trocar tratamento 

Não se deve assumir resistência à castração sem confirmar testosterona em nível de castração. Depois, é preciso documentar a progressão. Pode ser progressão bioquímica, com três aumentos consecutivos do PSA, ou progressão radiográfica, com duas novas lesões ósseas na cintilografia, ou progressão de lesões mensuráveis por RECIST 1. 1.  

Deve-se atentar para os critérios de progressão em exames modernos, como PSMA-PET, que ainda são menos estabelecidos. Isso é importante porque, na prática, o PSMA-PET enxerga mais doença, mas enxergar mais não significa, automaticamente, trocar tratamento antes da hora. A imagem deve ajudar a decisão, não a substituir. 

O paciente vem antes da droga 

A idade cronológica não deve decidir tratamento, devendo ser levada em conta a idade biológica além da performance status. O mCRPC é uma doença comum na segunda metade da vida, e muitos pacientes têm vulnerabilidades que o ECOG sozinho não captura. Outras ferramentas simples, como o G8, servem para rastrear fragilidade e indicar quem pode se beneficiar de avaliação geriátrica mais completa. Deve-se sempre levar em conta também as comorbidades que o paciente tem e se elas estão adequadamente controladas.  

Devemos reforçar sempre a decisão compartilhada. A pergunta não é só “qual tratamento aumenta sobrevida?”, mas também “qual tratamento este paciente aceita, tolera, entende e consegue fazer?”. Na doença avançada, fazer mais nem sempre é fazer melhor. O objetivo deve ser fazer mais pelo paciente, não apenas no paciente.

Lembrar sempre da doença óssea 

As metástases ósseas afetam mais de 80% dos pacientes e são grande fonte de dor, fratura, compressão medular, necessidade de radioterapia, cirurgia óssea, perda funcional e piora da qualidade de vida. 

Agentes protetores ósseos, como ácido zoledrônico e denosumabe, reduzem eventos relacionados ao esqueleto, sendo que o denosumabe foi superior ao zoledrônico em grande estudo fase III. Além de prescrevê-los, devemos sempre checar os níveis de cálcio, vitamina D, função renal, saúde oral e alertas do risco de osteonecrose de mandíbula. Na prática, devemos lembrar também de solicitar avaliação odontológica antes do início, suplementação com cálcio e vitamina D quando apropriada, monitoramento de cálcio, vitamina D, densidade mineral óssea e orientação sobre atividade física adaptada.  

Uma doença, muitos cenários 

Se o paciente recebeu apenas ADT (bloqueador hormonal) na fase hormônio-sensível, ainda há espaço para ARPI. Se já recebeu ARPI, a chance de resposta a outro ARPI costuma ser limitada. Se já recebeu docetaxel e ARPI, cabazitaxel, [177Lu] Lu-PSMA e inibidores de PARP em pacientes com BRCA passam a ganhar espaço. 

O texto cita cabazitaxel, [177Lu] Lu-PSMA e inibidores de PARP, para pacientes com BRCA quando apropriado, como opções padrão em determinados cenários após ARPI e docetaxel. Esse ponto ajuda a evitar uma prática comum e pouco eficiente, que é ficar alternando bloqueios hormonais de mecanismo parecido quando a doença já mostrou resistência. 

A apresentação clínica também orienta a escolha. Um paciente frágil, idoso, assintomático, com doença óssea de crescimento lento, pode precisar de uma estratégia menos agressiva. Um paciente jovem, sintomático, com metástase visceral, dor, anemia e progressão rápida, precisa de tratamento mais ativo e decisão rápida.  

Perfil molecular deixou de ser opcional 

Defende-se o uso de sequenciamento de nova geração, em tecido tumoral ou DNA tumoral circulante, sempre que possível. Isso é especialmente relevante para alterações em genes de reparo por recombinação homóloga, principalmente BRCA1 e BRCA2, que podem selecionar pacientes para inibidores de PARP. 

A deficiência de reparo de mismatch ou MSI-H é rara em câncer de próstata, mas importante, porque pode abrir possibilidade de imunoterapia. Mesmo que seja incomum, vale procurar quando a estrutura permite, porque para o paciente positivo a informação pode mudar o tratamento. 

Há alterações como TP53, PTEN e RB1, associadas a comportamento mais agressivo, maior risco de doença visceral, especialmente hepática, e menor sensibilidade a terapias dirigidas ao receptor androgênico. Esse é o paciente em que o oncologista deve ficar mais desconfiado, porque o PSA pode não se elevar muito e nesse caso o exame de imagem e a clínica passam a ter mais serventia na detecção de volume tumoral. 

Outro ponto importante é a diferenciação neuroendócrina, que pode ocorrer em cerca de 20% dos casos. O padrão clássico é progressão rápida, PSA baixo em relação à carga tumoral e doença visceral, muitas vezes com metástases ósseas associadas. Sempre que possível, a confirmação histológica deve ser buscada. O tratamento costuma usar esquemas com platina, embora faltem dados de fase III robustos. 

Sequenciamento após falha de ARPI 

Depois da progressão em ARPI, a decisão fica especialmente difícil. Sugere que, em pacientes aptos para taxano, o uso precoce de docetaxel pode oferecer vantagem em certos contextos quando comparado a estratégias de [177Lu] Lu-PSMA imediato com quimioterapia adiada. Mas essa leitura deve ser feita com cautela, porque o cenário depende muito da seleção do paciente, do volume de doença, dos sintomas e da biologia. 

Em doença mais indolente, com poucos sintomas e boa expressão de PSMA, a terapia radioligante com [177Lu] Lu-PSMA aparece como alternativa cada vez mais relevante, inclusive com melhores desfechos de qualidade de vida em estudos recentes. O paciente que precisa de resposta rápida e tem doença agressiva pode ir melhor com quimioterapia; o paciente mais lento, PSMA-positivo, pode se beneficiar de uma estratégia radiofarmacêutica antes da quimioterapia, dependendo do contexto e do acesso. 

A radioterapia também mantém papel em situações selecionadas. Na oligoprogressão, tratar uma ou poucas lesões que escaparam pode adiar mudança sistêmica. Esse conceito é cada vez mais usado na prática, mas boa parte da evidência ainda vem de estudos fase II.  

Como selecionar melhor para [177Lu] Lu-PSMA

A mensagem principal é que PSMA-PET positivo não é tudo igual. Importa intensidade de captação, homogeneidade, volume tumoral e presença de lesões discordantes, especialmente em fígado e em doença FDG-positiva/PSMA-negativa. 

Os estudos usaram critérios diferentes. O VISION adotou critério mais inclusivo, exigindo ao menos uma lesão com expressão acima do fígado e ausência de metástases de partes moles PSMA-negativas na TC. Esse critério teve taxa de falha de triagem de cerca de 13%. 

O TheraP foi mais rigoroso. Exigiu SUVmax de pelo menos 20 em um sítio, SUVmax de pelo menos 10 nos demais sítios e ausência de discordância no FDG-PET. Com isso, excluiu 28% dos pacientes. A taxa de resposta de PSA foi mais profunda no TheraP em comparação com o VISION, 66% versus 46%, mas sem ganho claro de sobrevida global na comparação indireta. 

O ENZA-p usou um meio-termo, com SUVmax de pelo menos 15 em um sítio e pelo menos 10 nas lesões maiores, sem mismatch de partes moles na TC, especialmente no fígado. Esse tipo de critério já foi adotado na Austrália para seleção financiada. 

SUVmean alto, especialmente ≥10, se associa a melhor resposta, maior dose absorvida pelas metástases e melhor sobrevida global. No TheraP, pacientes com SUVmean abaixo de 6, 9 tiveram resposta PSA50 de 29% com [177Lu] Lu-PSMA, contra 43% com cabazitaxel. Se a captação média é baixa, talvez a quimioterapia seja mais racional do que insistir em radioligante como monoterapia. 

No ENZA-p, em homens com alto volume no PSMA-PET, acima de 230 mL, a adição de [177Lu] Lu-PSMA à enzalutamida melhorou a sobrevida global de 20 para 36 meses. O artigo também menciona que alto volume tumoral no FDG-PET, acima de 200 mL, teve valor prognóstico no TheraP. 

Por outro lado, PSMA-PET não identifica todos os não respondedores. Resistência depende também da radiossensibilidade dos clones tumorais. Por isso, imagem, clínica, PSA, doença hepática, resposta prévia ao ARPI e, futuramente, fração de ctDNA, devem ser avaliados juntos. 

Quem tem maior risco de toxicidade com [177Lu] Lu-PSMA 

Insuficiência renal basal não é contraindicação absoluta. Há relatos e dados sugerindo segurança mesmo com função renal reduzida, desde que se exclua obstrução urinária como causa da piora renal.  

Pacientes com alto volume de doença sintomática têm maior risco de fadiga intensa, náusea e “pain flare”, especialmente na primeira dose. Para esses casos, deve-se adotar uma abordagem preventiva, com plano de analgesia e, em pacientes com dor basal ou volume tumoral alto no PSMA-PET, acima de 250 mL, uso de dexametasona oral 4 a 8 mg ao dia e ondansetrona conforme necessidade nos dias 1 a 3. 

Na doença óssea volumosa, o risco é de comprometimento medular. Como o radiofármaco também deposita radiação ao redor das metástases, pacientes com infiltração óssea extensa podem ter risco hematológico. Curiosamente, nesses casos, reduzir a primeira dose pode ser ruim. Se a medula está comprometida por tumor, melhorar a função medular depende de resposta significativa nas áreas infiltradas. A doença óssea volumosa com baixa expressão de PSMA talvez se beneficie mais de estratégias como terapia alfa dirigida a PSMA ou rádio-223, por menor alcance de radiação, mas isso depende de contexto e disponibilidade. 

Monitorar cedo para adaptar tratamento 

Os grandes estudos fase III usaram, em geral, até seis ciclos a cada seis semanas. Porém, a pergunta atual deixa de ser “quantos ciclos todos devem fazer?” e passa a ser “como este paciente está respondendo?”. 

O SPECT/CT pós-terapia com [177Lu] Lu-PSMA é destacado como ferramenta útil. Ele pode ser feito entre 4 e 72 horas após cada dose, geralmente em cerca de 20 minutos, usando uma gama-câmara padrão. Associado ao PSA, permite ver a resposta de forma mais dinâmica. 

No ponto de 6 semanas, ou seja, após a segunda dose, aumento de volume tumoral PSMA ou surgimento de novas lesões no SPECT/CT se associa a menor PFS e menor sobrevida global. Isso ajuda a reconhecer resistência primária cedo, antes de insistir em uma estratégia que não está funcionando. 

O inverso também é importante. Resposta metabólica e bioquímica marcante pode permitir pausa terapêutica. Registros clínicos relatam que pacientes que pausam após boa resposta podem responder novamente ao rechallenge, com taxas de PSA50 entre 50% e 80%. Isso é muito relevante para qualidade de vida, toxicidade e uso racional de recursos. 

A paisagem está mudando rápido 

O [177Lu] Lu-PSMA está se movendo para fases mais precoces da doença. O estudo PSMAddition avaliou combinação em doença metastática hormônio-sensível, enquanto o ENZA-p mostrou que adicionar [177Lu] Lu-PSMA à enzalutamida em primeira linha de mCRPC inicial melhorou a sobrevida global em mais de 8 meses em comparação com enzalutamida isolada. 

Também há estudos avaliando combinações com cabazitaxel, inibidores de PARP, imunomoduladores e terapias alfa dirigidas a PSMA. Isso significa que o sequenciamento de hoje pode mudar rapidamente. Para o oncologista, a lição é ficar atualizado, mas sem antecipar rotina antes de evidência madura e acesso disponibilizado. 

Cuidados paliativos precoces 

Os cuidados paliativos precoces não significam “fim de linha”, mas sim manejo de sintomas, apoio psicossocial, comunicação, decisão compartilhada e planejamento. Em mCRPC, isso faz muito sentido. A doença pode durar anos, com múltiplas transições, dor óssea, fadiga, toxicidade hormonal, toxicidade de quimioterapia, medo de progressão e necessidade de decisões difíceis. 

Limitações 

PSMA-PET, terapia com [177Lu] Lu-PSMA, NGS, inibidores de PARP, cabazitaxel, cuidados paliativos especializados e acompanhamento multidisciplinar não estão igualmente disponíveis em todos os sistemas. Isso é especialmente importante no Brasil, onde a diferença entre SUS, saúde suplementar e centros privados pode mudar completamente o plano factível. 

Outra limitação prática é que muitos dados de seleção por PSMA-PET, como SUVmean e volume tumoral automatizado, ainda não estão disponíveis de forma padronizada para todos os serviços. 

O que isso agrega para a prática no Brasil 

O [177Lu] Lu-PSMA, como vipivotida tetraxetana, possui registro sanitário no país e preço regularizado, mas documentos públicos da Anvisa também mencionam preocupações com oferta, logística e relatos de dificuldade de acesso. A terapia existe, mas não deve ser tratada como igualmente disponível para todos os pacientes. 

Isso também vale para testagem molecular. Todo paciente com mCRPC deveria ser considerado para avaliação de BRCA1/2, e MSI/MMR quando possível. Na prática brasileira, o acesso a NGS ainda é desigual. Por isso, o oncologista precisa ser estratégico. Quando o teste não está disponível para todos, priorizar quem tem maior chance de resultado acionável, quem tem história familiar, doença agressiva ou possibilidade real de receber terapia dirigida pode ser um caminho pragmático. 

Cuidados paliativos precoces talvez sejam a recomendação mais barata e menos implementada. Em muitos serviços, o cuidado paliativo ainda é encaminhado muito tardiamente. 

Também é essencial organizar o cuidado da saúde óssea. Indicação de denosumabe, ácido zoledrônico, cálcio, vitamina D, avaliação odontológica e atividade física adaptada não podem ser esquecidos, pois evitar fratura e compressão medular é tão relevante quanto reduzir PSA. 

Mensagem prática 

Primeiro, confirme o diagnóstico. Cheque se a testosterona está em nível de castração e documente bem a progressão. Segundo, reconstrua a história terapêutica. O que o paciente recebeu na fase hormônio-sensível, por quanto tempo respondeu, e como progrediu.  

Terceiro, avalie o paciente como um todo, não só o tumor. Fragilidade, comorbidades, polifarmácia, dor, função renal, risco cardiovascular, preferências do paciente e suporte familiar devem ser todos avaliados conjuntamente. Quarto, peça exame molecular quando possível, como BRCA1/2 e outros genes de HRR que podem abrir porta para inibidores de PARP. Quinto, pense na saúde do osso desde a primeira consulta.  

Sexto, se for considerar [177Lu] Lu-PSMA, não se contente com “PSMA positivo”, olhe a intensidade, homogeneidade, volume tumoral, doença hepática, possível discordância com FDG, resposta prévia ao ARPI e risco de toxicidade. Em pacientes com captação baixa ou doença muito agressiva, a quimioterapia pode ser melhor. Em pacientes com boa expressão de PSMA e curso mais indolente, radioligante pode ser excelente opção, se acessível. 

Sétimo, integre o cuidado paliativo cedo.  

A melhor decisão não é a mais nova, é a que se encaixa melhor no paciente real, sentado na sua frente.