No câncer de mama avançado receptor de estrogênio positivo e HER2 negativo, o estudo SERENA-6 avaliou uma mudança de estratégia antes da progressão clínica ou radiológica. Em vez de aguardar falha evidente da primeira linha, o ensaio utilizou o surgimento de mutação ESR1 no DNA tumoral circulante para orientar a troca do inibidor de aromatase por camizestranto, mantendo o mesmo inibidor de CDK4/6.
O racional parte da resistência endócrina adquirida, pois sabemos que mutações no ESR1 podem tornar o receptor de estrogênio ativo mesmo com menor disponibilidade de estrogênio, reduzindo a eficácia do inibidor de aromatase. O camizestranto, um SERD oral de nova geração, atua diretamente sobre o receptor de estrogênio, bloqueando-o e promovendo sua degradação.
Mutações ESR1 antecipam a resistência à terapia endócrina
As mutações ESR1 são pouco frequentes no início da primeira linha, mas podem ser detectadas em aproximadamente 40% das pacientes no momento da progressão após inibidor de aromatase associado a CDK4/6. Um ponto central do SERENA-6 é que essas alterações podem aparecer no ctDNA meses antes de a progressão se tornar visível nos exames de imagem.
O estudo, publicado em 2025, buscou responder se a identificação dessa resistência molecular, ainda sem progressão clínica ou radiológica, justificaria uma intervenção antecipada. As pacientes não iniciavam camizestranto no diagnóstico metastático; a medicação entrava como adaptação da primeira linha na doença ainda controlada.
Como o ctDNA definiu a entrada no SERENA-6?
O SERENA-6 foi um estudo fase 3, randomizado e duplo-cego. Entre junho de 2021 e junho de 2024, 3.325 pacientes foram avaliadas em 264 centros de 23 países; 3.256 realizaram pelo menos um teste para ESR1. Durante a monitorização, 548 apresentaram mutação detectável e 315 pacientes elegíveis foram randomizadas.
Todas tinham câncer de mama avançado ER positivo e HER2 negativo, haviam recebido pelo menos seis meses de primeira linha com inibidor de aromatase associado a palbociclibe, ribociclibe ou abemaciclibe e permaneciam sem progressão. O ctDNA foi analisado a cada dois a três meses com o Guardant360 CDx, acompanhando aproximadamente o calendário dos exames de imagem.
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SERENA-6 troca o inibidor de aromatase antes da progressão
Após a detecção de ESR1, metade das pacientes recebeu camizestranto 75 mg ao dia e manteve o mesmo inibidor de CDK4/6. O grupo controle continuou com o inibidor de aromatase associado ao mesmo CDK4/6. Assim, a intervenção modificou apenas o componente endócrino dirigido à via do receptor de estrogênio.
A idade mediana foi de aproximadamente 61 anos, 43,5% apresentavam doença visceral e o intervalo mediano entre o início da primeira linha e a randomização foi de cerca de 23 meses. Palbociclibe era o inibidor de CDK4/6 utilizado por aproximadamente três quartos das participantes.
Camizestranto amplia a sobrevida livre de progressão
Com acompanhamento mediano de 12,6 meses, a sobrevida livre de progressão foi de 16 meses com camizestranto mais CDK4/6 e de 9,2 meses com manutenção do inibidor de aromatase mais CDK4/6. O hazard ratio foi de 0,44, correspondendo a redução relativa de 56% no risco de progressão ou morte após a detecção da mutação ESR1.
A análise central independente apresentou resultado semelhante, com mediana de 19,3 versus 11,5 meses e HR de 0,43. Aos 24 meses, 29,7% das pacientes no grupo camizestranto permaneciam sem progressão, contra 5,4% no controle.
O tempo mediano até deterioração do estado global de saúde e da qualidade de vida foi de 23 meses com camizestranto e 6,4 meses com inibidor de aromatase. Eventos adversos grau 3 ou superior ocorreram em 60% e 45,8%, respectivamente, com maior frequência de neutropenia no grupo camizestranto. Fotopsia e bradicardia também foram observadas, mas a interrupção definitiva por toxicidade foi rara.
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Se a sobrevida global ainda é imatura, a aplicação clínica exige cautela
A principal limitação é a imaturidade da sobrevida global. Apenas 39 pacientes haviam morrido, com HR de 0,91 e intervalo de confiança amplo. Portanto, o SERENA-6 não permite afirmar que a troca molecular precoce prolonga a vida nem resolve se antecipar o SERD é superior, no conjunto da estratégia terapêutica, a reservá-lo para depois da progressão radiológica.
O estudo também não definiu a frequência ideal de monitorização do ctDNA, o melhor teste ou por quanto tempo pesquisar ESR1. A diversidade racial foi limitada, e as análises segundo palbociclibe, ribociclibe ou abemaciclibe não permitem comparar qual inibidor de CDK4/6 seria superior.
No Brasil, a Anvisa aprovou em 21 de setembro de 2026 o camizestranto para esse cenário. A aplicação prática, porém, depende de disponibilidade comercial, cobertura, acesso e monitorização seriada por biópsia líquida. A mensagem prática do SERENA-6 é que detectar mutação ESR1 durante uma primeira linha ainda eficaz pode antecipar a troca para camizestranto e prolongar o controle da doença, mas ainda há incertezas sobre sobrevida global e como fazer a implementação dessa estratégia.
Este conteúdo foi elaborado com auxílio de inteligência artificial com supervisão e revisão de médicos.
Autoria
Gabriel Madeira Werberich
Editor médico na Afya. Formado em medicina pela UERJ; residências de Clínica Médica pela UERJ, Oncologia Clínica pelo INCA e Radiologia pela UFRJ. Fellow em Oncologia pelo Sírio Libanês e R4 em Radiologia pelo Copa D’or. Mestrado em medicina pela UFRJ. Pós-graduação em Inteligência Artificial aplicada a saúde pela Data Science Academy/Faculdade Facint. Atua em ambulatório, pesquisa clínica no INCA e revisa artigos.
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