Anti-PD-1/PD-L1 com VEGF no câncer de pulmão avançado: ganho em sobrevida

O câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) responde por cerca de 85% das neoplasias pulmonares. Destes, mais da metadejá apresenta doença metastática ao diagnóstico, contra apenas cerca de 20% com doença localizada.  

Os inibidores de checkpoint imunológico direcionados a PD-1/PD-L1 tornaram-se componente central do tratamento de primeira linha na doença sem driver acionável, com incremento documentado em sobrevida global. Mas, a monoterapia com esses agentes ainda tem eficácia limitada, com taxa de resposta objetiva de aproximadamente 20% em pacientes independente da expressão de PD-L1.  

Visando otimizar esta estratégia terapêutica, regimes baseados em anticorpos que associam o bloqueio de PD-1/PD-L1 à inibição da via do VEGF/VEGFR — seja por anticorpos antiangiogênicos convencionais, seja por anticorpos biespecíficos anti-PD-1/VEGF — vêm sendo cada vez mais estudados no CPNPC avançado. Uma metanálise de ensaios clínicos randomizados recentemente publicada na Frontiers in Immunology, buscou demonstrar o que há de evidência nesta situação. 

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Como a metanálise reuniu os ensaios clínicos randomizados sobre PD-1/PD-L1 e VEGF/VEGFR? 

Foram pesquisadas as bases PubMed, EMBASE, Web of Science, ClinicalTrials.gov e Cochrane Library, desde o início de cada base até fevereiro de 2026, seguindo os princípios PICOS e as diretrizes PRISMA, com protocolo registrado no PROSPERO (CRD420251126421). Foram incluídos ensaios clínicos randomizados de fase II ou III com pacientes maiores de 18 anos, portadores de CPNPC localmente avançado, metastático ou recorrente, tratados com inibidores de PD-1/PD-L1 associados a anticorpos antiangiogênicos monoclonais, ou com anticorpos biespecíficos anti-PD-1/VEGF ou anti-PD-L1/VEGF, com ou sem quimioterapia.  

O grupo comparador incluiu qualquer esquema sem essa associação — inibidores de PD-1/PD-L1 isolados, antiangiogênicos isolados ou quimioterapia isolada, com ou sem quimioterapia associada. Os desfechos analisados foram a sobrevida livre de progressão (SLP) e a sobrevida global (SG), expressas por meio de hazard ratio (HR) e intervalo de confiança de 95% (IC 95%), com modelo de efeitos aleatórios. 

Conheça o perfil dos estudos e pacientes incluídos na análise 

Ao todo, de 9528 estudos filtrados, 11 ensaios clínicos randomizados foram incluídos, totalizando 

4.426 participantes — 2.250 no grupo intervenção e 2.176 no grupo controle —, publicados entre 2019 e 2026.  

O grupo intervenção recebeu inibidores de PD-1/PD-L1 (sintilimabe, atezolizumabe, pembrolizumabe, nivolumabe ou serplulimabe) associados a anticorpos antiangiogênicos monoclonais (bevacizumabe, ramucirumabe ou os biossimilares de bevacizumabe IBI305 e HLX04); em três estudos, os pacientes receberam ivonescimabe, um anticorpo biespecífico an ti-PD-1/VEGF. Quatro estudos avaliaram a primeira linha de tratamento e quatro, a segunda linha ou posterior, 

com seguimento mediano variando de 7,9 a 26,1 meses. Seis estudos incluíram pacientes com CPNPC com mutação em EGFR, dois deles exclusivamente nessa população, e oito estudos incluíram exclusivamente histologia não escamosa. Era permitido ao controle utilizar as mesmas medicações, mas não em combinação. 

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A combinação reduziu o risco de progressão em 35% e elevou a sobrevida global no CPNPC avançado 

Os regimes baseados em anticorpos anti-PD-1/PD-L1 e VEGF/VEGFR, com ou sem quimioterapia, associaram-se a melhor SLP em comparação ao grupo controle (HR = 0,65; IC95% 0,57-0,75; p<0,001), com heterogeneidade substancial (I² = 69,2%), e a melhor SG (HR = 0, 79; IC95% 0,71-0,87; p<0,001), com heterogeneidade praticamente nula (I² = 0%).  

Nas análises de subgrupo para SLP, o benefício foi mais pronunciado em homens (HR = 0,61), pacientes com histologia escamosa (HR = 0,57), com metástases hepáticas (HR = 0,49), com expressão de PD-L1 por tumor proportion score (TPS) ≥50% (HR = 0,65) e com mutação em EGFR (HR = 0,60).  

Para a SG, estimativas mais favoráveis foram observadas em pacientes com ECOG PS = 1 (HR = 0,80), homens (HR = 0,80), tabagistas (HR = 0,82), com metástases hepáticas (HR = 0,57), com PD-L1 TPS entre 1% e 49% (HR = 0,67) e com mutação em EGFR (HR = 0,80). O teste de Begg não detectou viés de publicação relevante (p=0,276 para SLP; p=0,072 para SG). 

Se o paciente tiver metástase hepática ou mutação EGFR, o regime combinado pode oferecer benefício adicional 

O estudo sugere que, em pacientes principalmente com metástases hepáticas, tabagistas, histologia escamosa, alta expressão de PDL1 ou mutação em EGFR, o regime combinado anti-PD-1/PD-L1 e VEGF/VEGFR pode representar uma opção terapêutica com maior benefício clínico do que outras opções.  

Essa estratégia já tem precedente clínico: com base no estudo IMpower150, a associação de bevacizumabe e atezolizumabe à quimioterapia foi aprovada como tratamento de primeira linha para CPNPC não escamoso avançado sem alterações oncogênicas acionáveis.  

Devemos, por outro lado, considerar as importantes limitações de evidência de uma metanálise avaliando desfechos em diferentes populações e medicações. O caráter da análise é fundamentalmente geradora de hipótese, sem evidência definitiva para a prática clínica individual. 

Este conteúdo foi elaborado com auxílio de inteligência artificial com supervisão e revisão de médicos.