Qual é a relação entre disbiose intestinal e doenças do sistema nervoso?

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Especial atenção tem sido dada ao ambiente intestinal e sua flora no desenvolvimento de várias enfermidades de natureza imunológica, em diferentes especialidades médicas, permitindo até mesmo incursões terapêuticas adjuvantes. Por exemplo, em revisão publicada neste mês de dezembro, o papel da microbiota é explicado na carcinogênese, nos mecanismos de carcinogênese mediada pela microbiota e no papel da microbiota intestinal na modulação da terapia do câncer¹. Em neurologia, várias são as doenças que tem sido relacionadas à provável disbiose intestinal (DI), sendo a esclerose múltipla (EM) a mais estudada.

A EM é uma doença neuroinflamatória do sistema nervoso central caracterizada por infiltração leucocitária crônica dos espaços subpiais e do parênquima cerebral. As alterações histopatológicas tornam-se dominadas pela ativação microglial e astrocitária associada à desmielinização extensa e crônica, seguida por dano axonal focal e difuso, este resultando na sobreposição, progressiva, de incapacidades funcionais no paciente ao longo do tempo.

Estudos que correlacionem o papel da DI nos linfócitos T helper 17 (Th17) em pacientes com EM, são necessários. Esses linfócitos, bem como o T helper 1 (Th1) e seus produtos pró-inflamatórios (interferon- IFN, interleucinas – IL, e fator de necrose tumoral- TNF) parecem estar envolvidos no processo inicial e continuidade da lesão do tecido neural na EM. Um estudo submetido à revista Neuroimmunology faz extensa revisão sobre o tema². Doença que consideramos a EM do nervo periférico, a polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP), provavelmente parece poder ter o mesmo processo neuroimune ao início e durante sua progressão.

Contrabalançando as atuações do Th1- Th17, há os linfócitos T helper 2 (Th2) e T reguladores (Treg) que secretam citocinas (IL-4, IL10) e fator de crescimento tumoral (TGF) que atuam de modo a inibir as respostas imunes do Th-1 e Th17. Este último, inicialmente, foi descrito como participante da população de células do sistema imune residente da lâmina própria intestinal. Essa situação o torna alvo para estudos voltados para a patogênese de várias doenças autoimunes. A diferenciação de células auxiliares pró-inflamatórias IL-17 + T13 tem na microbiota um importante papel na modulação de sua biologia.

A coleção de bactérias que habitam o trato gastrointestinal é denominada microbiota intestinal (MI). A MI se refere ao número total de micróbios que habitam o intestino, o microbioma compreende a composição genética completa da microbiota. Alterações quantitativas e qualitativas da MI recebem o termo disbiose. Essa interação microbiana do hospedeiro alterada pode contribuir para um estado de doença que resulta na inflamação. Ainda são poucos os estudos que traçam correlação entre a disbiose intestinal e a ativação do sistema imune adaptativo, particularmente dos linfócitos Th17, e sua relevância na patogênese da EM. No entanto, o conhecimento da disbiose como fator de importancia no mecanismo de doenças no âmbito neurológico, oncológico, reumatológico e outras, vem se tornando promissor.

A divisão da MI atualmente é sugerida em três grupos: o grupo de benefícios à saúde (Bacteirodetes), o grupo oportunista (Firmicutes) e as bactérias do gênero Lactobacillus e Bifidobacterium. A dieta é a principal determinante da composição microbiana do intestino e compõe as interações entre o hospedeiro e a microbiota ao longo da vida^3,4. Dietas ricas em frutas, vegetais e fibras promovem a diversidade bacteriana do intestino e enriquecem o gênero Bacteirodetes. Essas dietas reduzem os níveis de Firmicutes diminuindo a inflamação intestinal em geral. Assim, quando a relação Bacteirodetes / Firmicutes é baixa (frituras, alimentos com alto teor de sal, dieta rica em gordura animal e carne vermelha) haverá maior ativação desse fator pró-inflamatório⁴. Desse modo, disbiose pode resultar das modificações das comunidades comensais residentes por fatores exógenos (p. ex. p estresse e a dieta gordurosa) ou endógenos (p. ex. a genética). Uma microbiota disbiótica prejudica o microambiente intestinal supressor, favorecendo a inflamação⁴.  Nesse contexto, os linfócitos Th17 produzem citocinas pró-inflamatórias IL-17, que resultam na secreção de IgA, principais imunoglobulinas de mucosas incluindo a intestinal ^2,3,4.

Outras enfermidades neurológicas vêm sendo estudadas quanto a participação da disbiose intestinal, não só no seu desenvolvimento, como em sua progressão. Na doença de Parkinson, análise de correlação revelou que baixas contagens de Bifidobacterium e Bacteroides fragilis ao início da doença estavam associadas à piora dos escores da UPDRS I em dois anos. Além disso, baixas contagens de Bifidobacterium ao início dos sintomas foram associadas à piora das alucinações / delírios em dois anos. O grupo de pacientes considerados com pior progressão teve menores contagens de Bifidobacterium, B. fragilis e Clostridium leptium do que o grupo considerado estável no início. O grupo com pior progressão apresentou uma redução acelerada dessas bactérias⁵.

Nas epilepsias, estudos vem mostrando resultados interessantes no tocante a dieta. Por exemplo, a dieta cetogênica (DC) pode reduzir a riqueza de espécies e a diversidade da MI. Desse modo, as alterações da MI podem estar associadas a diferentes resultados da eficicácia da DC em casos particulares de epilepsia, notadamente na infância. O conhecimento da especificidade da MI pode servir como um biomarcador de eficácia e um potencial alvo terapêutico em pacientes com epilepsias refratárias⁶.

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Na confinia neuropsiquiátrica, trabalhos vem reforçando o conceito de interações cérebro-intestino-microbiota em humanos saudáveis. Estudos adicionais da interação entre micróbios intestinais, cérebro e afeto em humanos são necessários para considerar que a modulação microbiana pode afetar o humor e o comportamento, como demonstrado em estudo recente⁷. Estudo sugere diferenças sexuais na MI em pacientes com transtorno depressivo maior (TDM). A adequação de Actinobacteria e Bacteroidia como os biomarcadores específicos de sexo para o diagnóstico de TDM deve ser mais explorada⁸.

Possibilidades de utilizarmos as características do MI como biomarcadores para diagnóstico de doenças imunológicas do sistema nervoso, quer central ou periférico, bem como antecipar ou modificar suas progressões e interferir no seu tratamento, de modo direto ou como adjuvante na flora intestinal, vem se tornando uma realidade promissora.

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Referências:

1. Raza MH et al. Microbiota in cancer development and treatment. J Cancer Res Clin Oncol. 2018 Dec 12. doi: 10.1007/s00432-018-2816-0. [Epub ahead of print]
2. Schatzmann JP et al. Interleukin 31: a new piece in the puzzle of the pathophysiology of multiple sclerosis? 2018, Neuroimmunology (em submissão).
3. Sekirov I et al. Gut microbiota in health and disease. Physiological reviews. 2010; 90:859–904.
4. Riccio P, Rossano R. Nutrition facts in multiple sclerosis. ASN Neuro. 2015 18;7(1).
5. Minato T et al. Progression of Parkinson’s disease is associated with gut dysbiosis: Two-year follow-up study. PLoS One 2017 1;12(11):e0187307.
6. Zhang Y et al. Altered gut microbiome composition in children with refractory epilepsy after ketogenic diet. Epilepsy Res 2018 Sep;145:163-168.
7. Tillisch K et al. Brain Structure and Response to Emotional Stimuli as Related to Gut Microbial Profiles in Healthy Women. Psychosom Med. 2017 Oct;79(8):905-913
8. Chen JJ et al. Sex differences in gut microbiota in patients with major depressive disorder. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018 Feb 26;14:647-655.