Qual é a diferença entre doença de Parkinson e tremor essencial?

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O tremor essencial (TE) é uma desordem de causa desconhecida, apesar de especular-se que ocorre devido à disfunção da via cerebelo-tálamo-motora, supostamente por alterações microestruturais da substância branca, os estudos em geral tem números reduzidos de participantes e muitas vezes utilizam-se controles hígidos, dificultando a sua comparação com outros transtornos do movimento, como a doença de Parkinson (DP).

Neste estudo, um grupo de pacientes com DP e TE com sintomas moderados a graves, candidatos a implantação de estimuladores cerebrais profundos (ECP), foram submetidos a estudos de ressonância magnética (RMN) com técnica “diffusion tensor imaging” (DTI) para comparação de alterações na via cerebelo-tálamo-motora nas duas doenças. Os pacientes foram triados para exclusão de outras causas de tremor e parkinsonismo (outras doenças, fármacos, etc), e foram sedados com propofol. Uma máquina de 3,0T foi utilizada para aquisição de imagens.

Estudos sobre Parkinson e Tremor Essencial

As análises dos resultados sugerem alterações distintas  na via cerebelo-tálamo-cortical posterior (e não na cerebelo-tálamo-motora, como foi imaginado) entre a DP e TE. Avaliações padrão de DTI sugerem que anisotropia fracional (AF) baixa em conjunto com difusibilidade radial (DR) alta indicam processos desmielinizantes, enquanto difusibilidade axial (DA) reduzida indica dano axonal, e aumentos concomitantes em DR e DA sugerem inflamação e dano tecidual. Valores AF baixos isoladamente são inespecíficos. A hipótese de lesão de substância branca no TE parece se confirmar, onde há redução da AF e elevação da DR, sugerindo processo desmielinizante.

Estudos recentes com os genes LINGO1 e TENM4, ligados à formação axonal e mielinização, indicam suporte a esta hipótese. Parecem haver alterações na substância branca nos pacientes com TE no tálamo, trato pontino, corpo geniculado lateral, estrato sagital, cápsula interna (retrolenticular) e porções do tálamo. Além disso há evidência de inflamação e lesão tecidual (aumento da DA e difusibilidade média [DM]) nos pedúnculos cerebelares (superiores, médios e inferiores). Estudos prévios mostraram alterações na AF e DM em cerebelo, córtex e tronco encefálico, porém estes estudos não mostravam diferenças entre os pacientes e os controles, provavelmente devido à heterogeneidade dos quadros e pequenas amostras.

Em todos os estudos, o cerebelo parece ser a região mais afetada, principalmente por ser uma via de mão dupla para os tratos motores, mas lesões extra-cerebelares sempre são difíceis de localizar; estudos com modelos animais parecem indicar a importância dos núcleos olivares inferiores, principalmente por suas propriedades marca-passo para as células de Purkinje. Neste estudo, as principais distinções entre a DP e o TE estão nas lesões dos pedúnculos cerebelares presentes no último, notavelmente os inferiores e superiores, cuja disfunção pode justificar o tremor de ação característico do TE.

A lesão nos tratos dos pedúnculos cerebelares médios (PCM) também tem sua importância, tendo em vista que são vias de comunicação entre o córtex e o cerebelo, atuando no controle do tremor cinético. As lesões no PCM também são encontradas na ataxia da síndrome do X-frágil, e interessantemente responde aos mesmos tratamentos que o TE. Dado que os pacientes incluídos no estudo tratavam-se de casos graves o suficiente para ser sugerida implantação de ECP para o controle do tremor, acredita-se que esta fisiopatologia sugerida para o TE seja aplicável a todos os pacientes.

A presença de lesões de substância branca em porções occiptais do córtex, ligadas às vias visuais, sugere que este componente, que também é importante na precisão do movimento, possa estar envolvido na etiopatogênese do TE. Como os autores não hipotetizaram sobre o envolvimento das vias visuais no caso, não foram realizados testes neste sentido; porém um estudo anterior utilizou RMN funcional para avaliação das redes neurais de pacientes com tremor essencial, relacionada com feedback visual, e os pacientes com TE mostraram respostas anômalas; os autores deste outro estudo não encontraram alterações estruturais nas regiões ressaltadas aqui, porém os pacientes incluídos eram de menor gravidade, o que pode justificar o achado.

Limitações

Apesar deste estudo abordar apenas pacientes com DP e TE, as mesmas hipóteses podem ser levadas para outras patologias, como as ataxias espino-cerebelares (SCA), mas novos estudos são necessários. Também pode-se supor que as alterações da substância branca possam decorrer de lesões de substância cinzenta prévia, por deaferentação, mas esta hipótese vai além do escopo deste estudo.

Todas as hipóteses aqui levantadas devem ser levadas em consideração à luz das limitações do estudo; alguns estudos anteriores mostraram alterações na substância branca dos tratos motores em pacientes com DP também, apesar de não ser inferido qual a importância destas lesões na fisiopatologia da doença. Além disso, o número de pacientes com DP incluídos neste estudo (99) foi quase o dobro dos com TE (57), e os com TE tinham uma idade média maior.

Os pacientes com TE também não foram estratificados, assim como não foi realizada nenhuma avaliação para detecção de doença de Parkinson subclínica nestes pacientes (o que poderia ser um viés na interpretação dos achados). Apesar de ter sido colhida história familiar, que foi muito positiva (75%) nos pacientes com TE, nenhuma análise genética foi realizada. Apesar de em teoria o anestésico poder alterar a difusibilidade nos estudos, o mesmo fármaco foi utilizado igualmente em todos os pacientes, reduzindo o viés.

Análise

Este artigo, apesar de focar em pontos um pouco técnicos e específicos de neuroimagem, o faz para avaliar uma hipótese e comparar dois grupos clínicos bem caracterizados com doenças neurológicas tanto comuns como relevantes no dia-a-dia do neurologista: tremor essencial e doença de Parkinson. Enquanto a doença de Parkinson é alvo constante de muitos estudos, em especial ensaios clínicos e com o surgimento de novos fármacos relativamente recentemente, o tremor essencial tem sido, em geral, tratado como uma “doença senil”, benigna, cujo tratamento tem sido exclusivamente sintomático; apesar disso, é uma doença quem em alguns casos adquire gravidade incapacitante, e cuja etiologia e fisiopatologia permanecem desconhecidas, apesar de ser relativamente comum na população geral.

Conclusão

Nas análises por RMN realizadas neste estudo, não só observaram-se diversas áreas de interesse com potenciais lesões causadas por inflamação e/ou desmielinização (principalmente os pedúnculos cerebelares), mas também, talvez pela primeira vez, obteve-se evidência de acometimento das vias visuais no processo patogênico, o que abre todo um novo horizonte para novos estudos, e potencialmente a descoberta de todo o processo fisiopatológico da doença, tornando possível determinar sua causa e prevenção ou até tratamento específico. Mesmo que as hipóteses aqui levantadas pelos autores não se confirmem, apenas o fato de novas informações surgirem e o estímulo para o estudo de uma doença, que a pesar de prevalente, permanece relegada, já é motivo suficiente para nos empolgarmos e ficarmos atentos às novas publicações.

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Referências

• White matter differences between essential tremor and Parkinson disease Meher R. Juttukonda, Giulia Franco, Dario J. Englot, Ya-Chen Lin, Kalen J. Petersen, Paula Trujillo, Peter Hedera, Bennett A. Landman, Hakmook Kang, Manus J. Donahue, Peter E. Konrad, Benoit M. Dawant, Daniel O. Claassen. Neurology Jan 2019, 92 (1) e30-e39; DOI: 10.1212/WNL.0000000000006694