NOR-TEST 2 parte A: Ensaio clínico de fase 3 para avaliação de tenecteplase como terapia na fase aguda do AVC

A tenecteplase, ativador de plasminogênio tecidual geneticamente modificado, tem sido uma droga cada vez mais explorada como potencial alternativa para trombólise venosa na fase aguda do Acidente Vascular Cerebral (AVC). Comparada à alteplase, a tenecteplase apresenta maior especificidade à fibrina, maior meia-vida e menor predisposição para coagulopatias sistêmicas. As suas propriedades farmacológicas indicam uma possibilidade para melhor recanalização e para menor risco de sangramento quando comparadas às da alteplase. Além disso, a tenecteplase possui praticidade, visto que pode ser administrada em dose única.

Muitos ensaios clínicos de fase 2 com tenecteplase demonstraram bom perfil de segurança na dose de 0.25mg/kg em população de AVC específicos, mas há poucos ensaios de maior magnitude que utilizam desfechos clínicos com amplos critérios de inclusão. Até agora, a informação de tenecteplase para AVC isquêmico havia sido resumida em metanálise publicada na Stroke, em 2019 por Burgos AM et al, em que foi observado não-inferioridade dessa droga comparada à alteplase. Nessa metanálise, todavia, 69% da população estudada era referente ao estudo NOR-TEST (cujo grupo intervenção era tenecteplase na dose de 0.4mg/kg), em que a maioria era decorrente de AVC minor que, no geral, possui melhor prognóstico.

O objetivo do estudo NOR-TEST 2 foi estabelecer a não-inferioridade de tenecteplase na dose 0.4mg/kg em relação ao tratamento padrão com alteplase na dose de 0.9mg/kg para a população com AVCi em grau moderado a grave. A margem estimada para considerar não inferioridade foi 3%. Os resultados da parte A do NOR-TEST 2 foram divulgados em publicação recente pela Lancet Neurology.

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Como foi o estudo?

O NORTEST-2 parte A foi um ensaio clínico multicêntrico de fase 3, randomizado, aberto, com desfecho cego, realizado em 11 hospitais com unidades de AVC, na Noruega.

Metodologia:

Foram inclusos 216 pacientes acima de 18 anos, com NIHSS ≥ 6, apresentando AVC isquêmico com ictus em até 4,5h e indicação para trombólise venosa. Foram alocados, de forma aleatória, através de sistema computacional, salvo algumas exclusões de participantes, 100 participantes para o grupo submetido à trombólise venosa por tenecteplase na dose de 0.4mg/kg, e 104 para o grupo com tratamento padrão de alteplase na dose de 0.9mg/kg. Após o procedimento de trombólise venosa, os pacientes foram avaliados a partir de escala de NIHSS com 2h, 24-48h, 7 dias (ou durante alta hospitalar – se ocorrido em menor tempo) após essa terapia.

Avaliação de funcionalidade também foi realizada através da escala de Rankin modificada (mRS) pré-AVC (estimada por cuidados ou membros familiares) e novo escore foi obtido sete dias (ou durante alta hospitalar – se ocorrido em menor tempo) após o tratamento, assim como no período de três meses via telefone ou consulta ambulatorial. O acesso de funcionalidade foi realizado por enfermeiras que foram mascaradas sobre a intervenção submetidas desses participantes.

Neuroimagem foi realizada preferencialmente com ressonância magnética de encéfalo (tomografia era opcional) para avaliação 24-48h após o tratamento. A avaliação de hemorragia intracraniana foi definida a partir dos critérios The European Cooperative Acute Stroke Study 1. Radiologistas especializados em AVC analisaram as imagens, sendo mascaradas em relação ao tratamento recebido por esses participantes.

Desfechos estabelecidos

• Desfecho primário: Melhora favorável na escala de Rankin após 3 meses, definido como escore de 0 a 1 ou retorno ao escore basal pré-AVC (se equivalente a 2).
• Desfechos secundários:
  – Qualquer hemorragia intracraniana após 24-48h;
  – Hemorragia intracraniana sintomática após 24-48h;
  – Melhora neurológica após 24h;
  – Mudança ordinal na escala de Rankin após três meses;
  – Desfecho funcional ruim, definido como Rankin entre 5-6 após três meses;
  – Óbito em três meses.

Estudo prematuramente interrompido e resultados divulgados

O ensaio foi iniciado em outubro de 2019, mas interrompido em setembro de 2021, após revisão de segurança, ao avaliarem que os primeiros 200 pacientes demonstraram um desequilíbrio nas taxas de hemorragia intracraniana sintomática entre os grupos de intervenção e controle. Assim, a primeira parte do ensaio clínico foi finalizada como parte A, com as análises sendo declaradas nessa publicação da Lancet Neurology. A parte B do ensaio clínico permanece em andamento com protocolo em que o grupo intervenção é submetido à dose reduzida de tenecteplase com 0.25mg/kg.

O desfecho primário foi observado em 32% dos pacientes alocados para tenecteplase comparado a 51% alocados para alteplase (OR ajustado 0.61; p = 0.0064). Evidências de qualquer hemorragia intracraniana foram avaliadas em 21% dos pacientes do grupo de tenecteplase e em 7% do grupo de alteplase (OR ajustado 3.54; p = 0.0031). Hemorragias intracranianas sintomáticas foram descritas em 6% dos participantes do grupo tenecteplase e em 1% do grupo alteplase (OR ajustado 6.57; p = 0.061).

Portanto, o NOR-TEST 2 parte A não conseguiu demonstrar não-inferioridade na dose de 0.4mg/kg, comparado à terapia padrão com alteplase para tratamento na fase aguda de AVC isquêmico moderado a grave.

Bons desfechos clínicos funcionais, em três meses, ocorreram com menor frequência nos pacientes alocados para tenecteplase do que naqueles para alteplase. Além disso, os participantes do grupo de tenecteplase apresentaram maior risco de hemorragia intracraniana, maior risco de desfechos clínicos ruins (escala Rankin 5-6) e maior mortalidade.

Reflexões entre o NOR-TEST 2 com outros ensaios com tenecteplase

Os achados encontrados no NOR-TEST 2 contrastam com alguns estudos prévios. No ensaio NOR-TEST, por exemplo, foi, também, utilizada a dose 0.4mg/kg de tenecteplase, no grupo intervenção, sendo que os desfechos clínicos entre os grupos foram similares, assim como não foram denotadas preocupações quanto a hemorragias intracranianas ou mortalidade. Vale mencionar, novamente, que a maioria da população do ensaio NOR-TEST possuía AVC minor que, em geral, tem melhor prognóstico.

O efeito clínico desfavorável encontrado no NOR-TEST 2 parte A também contrasta com a análise dos ensaios do EXTEND-IA TNK. Nestes ensaios, não houve diferenças entre os grupos de tenecteplase (0.4mg/kg) e de alteplase (0.9mg/kg) nas análises de escala de Rankin em três meses. Contudo, assim como no estudo NOR-TEST 2, o EXTEND-IA TNK também demonstrou aumento na taxa de hemorragia intracraniana sintomática no grupo com tenecteplase 0.4mg/kg. Em análises de desfecho de segurança do EXTEND-IA TNK, foi observado que o grupo com tenecteplase de 0.4mg/kg possuía maior risco para hemorragia intracraniana e mortalidade, comparado ao grupo de tenecteplase de 0.25mg/kg.

Comparando os resultados do NOR-TEST 2 com o do EXTEND-IA TNK, os autores da publicação desse estudo até sugerem sobre uma possibilidade para a dose de escolha de tenecteplase, no tratamento da fase aguda de AVC, seja 0.25mg/kg. Entretanto, evidências são necessárias para avaliar se, de fato, há eficácia e segurança de tenecteplase 0.25mg/kg comparada à terapia padrão com alteplase. Agora, é aguardar o andamento desses ensaios, incluindo a parte B do NOR-TEST 2.

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