Demência frontotemporal: qual a influência da genética nos sintomas neuropsiquiátricos?

A demência frontotemporal (DFT) engloba um grupo heterogêneo de doenças neurodegenerativas, com uma ampla gama de características clínicas, genéticas e neuropatológicas. Os distúrbios comportamentais são características centrais da demência frontotemporal (DFT); no entanto, a progressão dos sintomas tanto comportamentais quanto neuropsiquiátricos, ao longo do curso da doença, não é bem caracterizada na FTD genética.

Atualmente, não está claro como os sintomas comportamentais e neuropsiquiátricos mudam durante o curso da doença e se diferentes variantes do gene têm padrões distintos de progressão dos sintomas. Esta questão tem implicações cruciais para o aconselhamento de pacientes e cuidadores e deve ser fundamental ao projetar resultados clínicos e monitorar medidas para ensaios de tratamento modificadores da doença para cada gene específico. Partindo dessa premissa, surgiu a pergunta: Os sintomas comportamentais e neuropsiquiátricos evoluem de maneira diferente em pacientes com variações genéticas distintas para demência frontotemporal?

Estudo sobre evolução de sintomas comportamentais e neuropsiquiátricas em pacientes com variações genéticas distintas para demência frontotemporal

Então, pesquisadores decidiram investigar a frequência e gravidade dos sintomas comportamentais e sua evolução e progressão em diferentes formas de DFT genéticas, acreditando que a natureza e a gravidade dos distúrbios comportamentais podem seguir trajetórias diferentes dependendo da variante do gene.

Aproximadamente um terço dos pacientes com DFT tem uma história familiar autossômica dominante, com variações de três genes principais: proteína tau associada a microtúbulos ( MAPT ), granulina ( GRN ) e quadro de leitura aberto do cromossomo 9 72 ( C9orf72 ), juntos representando de 10% a 20% de todos os casos de FTD e 70% de todos os casos de FTD genéticos.

Um estudo multicêntrico, de coorte longitudinal, publicado no início deste ano, apresenta os resultados da análise de pacientes recrutados em vinte e três clínicas especializadas de pesquisa terciária em FTD no Reino Unido, Holanda, Bélgica, França, Espanha, Portugal, Itália, Alemanha, Suécia, Finlândia e Canadá.  O estudo foi realizado pela Iniciativa FTD Genética internacional (GENFI) e foi conduzido de 30 de janeiro de 2012 a 31 de maio de 2019.

Os participantes incluíram uma amostra consecutiva de 232 portadores de variação do gene FTD sintomático, compreendendo 115 com variações em C9orf72, 78 em GRN e 39 em MAPT. Um total de 101 portadores teve pelo menos uma avaliação de acompanhamento (para um total de 400 avaliações). Variações genéticas foram incluídas apenas se fossem consideradas patogenéticas.

Os sintomas comportamentais e neuropsiquiátricos foram avaliados ao longo da duração da doença e avaliados desde o início dos sintomas. Modelos mistos, lineares, generalizados e hierárquicos foram usados ​​para modelar medidas comportamentais e neuropsiquiátricas, como uma função da duração e variação da doença.

Resultados

Os resultados deste estudo indicaram que entre os 232 pacientes com demência frontotemporal genética, os pacientes com variantes de MAPT apresentaram maior frequência e gravidade da maioria dos sintomas comportamentais, em comparação com os portadores de C9orf72 e GRN. Ansiedade e depressão foram mais comuns em portadores de GRN e MAPT; alucinações, particularmente auditivas e visuais, eram mais comuns em portadores C9orf72 . Todos os principais sintomas comportamentais, incluindo desinibição, apatia, perda de empatia, comportamento perseverativo e hiperoralidade, foram altamente expressos em todos os portadores de variantes genéticas (> 50% dos pacientes), sendo a apatia um dos sintomas mais comuns e graves ao longo do curso da doença (51,7% -100% dos pacientes). A maioria dos sintomas comportamentais e neuropsiquiátricos aumentaram nas fases intermediárias iniciais e estabilizaram nos estágios finais da doença, exceto para depressão, que diminuiu constantemente em portadores de C9orf72 , e depressão e ansiedade, que aumentaram apenas nos estágios finais em portadores de GRN .

Concluindo

Por fim, esses achados sugerem que de fato os distúrbios comportamentais e neuropsiquiátricos dos pacientes diferem entre as variações comuns do gene da demência frontotemporal e em consequência trazem consigo diferentes trajetórias ao longo do curso da doença.

Referência bibliográfica:

• Benussi A, Premi E, Gazzina S, et al. Progressão de distúrbios comportamentais e sintomas neuropsiquiátricos em pacientes com demência frontotemporal genética. JAMA Netw Open. 2021; 4 (1): e2030194. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2020.30194