Andexanet alfa: redução de hemorragia cerebral e o uso de inibidores de fator Xa 

Os anticoagulantes da classe de inibidores de fator Xa são comumente utilizados na prevenção de eventos trombóticos. Contudo, inevitavelmente a população sob uso dessa droga está sob maior risco de sangramentos, entre eles, a hemorragia intracraniana aguda. A hemorragia intracerebral aguda, por sua vez, é uma consequência com alta morbimortalidade. Drogas com atuação em rapidamente reverter o efeito dessa anticoagulação podem reduzir o risco de expansão do hematoma. O andexanet alfa, droga com forma recombinante da proteína humana Xa modificada, possui o potencial de ligar e sequestrar moléculas inibidoras do fator Xa, reduzindo sua atividade e restaurando a produção da trombina. 

A New England Journal of Medicine publicou, neste ano, o ANNEXA-1 trial com objetivo de investigar a eficácia e a segurança do andexanet alfa na população com hemorragia intracraniana aguda sob uso de inibidores de fator Xa. 

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Métodos 

Os critérios de inclusão do ensaio clínico consistiram em: pacientes com hemorragia intracerebral sob uso de inibidores de fator Xa com a última dose administrada 15 horas antes da randomização; volume do hematoma cerebral estimado entre 0,5 e 60 mL; escore máximo de 35 na escala NIHSS e tempo do ictus vascular para a realização de neuroimagem em menos de 6 horas.  

Já os critérios de exclusão foram: Escala de Coma de Glasgow abaixo de 7; programação neurocirúrgica dessa hemorragia dentro de 12 horas do recrutamento para o estudo ou participante com evento trombótico nas duas últimas semanas antes do recrutamento. 

Trata-se de ensaio clínico, randomizado, na razão 1:1, em que o grupo intervenção recebeu a droga andexanet-alfa (em alta ou baixa dose conforme padronização pelo FDA) e o grupo controle recebeu a terapia padrão. 

O desfecho primário estudado foi eficácia em hemostasia acessada após 12 horas da randomização. A eficácia em hemostasia seria considerada a partir do preenchimento de requisitos como: mudança menor que 20% (eficácia excelente) ou que 35% (boa eficácia) no volume do hematoma após 12 horas do baseline do estudo, melhora na escala NIHSS de pelo menos 7 pontos após 12 horas do ictus ou ausência da necessidade de terapias de resgate (como complexo protrombínico, andexanet alfa ou craniectomia descompressiva entre 3 e 12 horas após randomização). 

Já o desfecho de segurança foi considerado como eventos trombóticos ou óbito após 30 dias. 

Resultados 

Entre junho de 2019 e maio de 2023, foram recrutados 550 participantes em 23 países. Foram removidos da base de dados do estudo 20 participantes que apresentaram irregularidades quanto ao consentimento. A análise interina dos primeiros 452 participantes recrutados e avaliados proporcionou resultados nas quais o comitê de monitorização de dados e segurança recomendou interrupção do estudo. Durante o período dessa análise interina e a recomendação de interrupção do trial, 78 participantes foram recrutados. Logo, os primeiros 452 participantes foram avaliados quanto ao desfecho primário de eficácia e, por outro lado, os 530 participantes com dados coletados foram analisados nos desfechos de segurança.  

As características de ambos os grupos eram similares entre si, embora os pacientes do grupo andexanet-alfa eram mais portadores de fibrilação atrial. O inibidor de fator Xa mais comumente utilizado foi a apixabana (62,5% no grupo intervenção versus 59,2% no controle). A mediana do hematoma cerebral foi de 10,5 mL no grupo intervenção e 9 mL no grupo controle. A mediana da escala NIHSS foi de 9 para ambos os grupos. 

Na avaliação do desfecho primário quanto à eficácia da droga, 224 pacientes foram designados para grupo intervenção (andexanet alfa) e 228 para grupo controle (terapia padrão).  No grupo intervenção, 78,1% da amostra recebeu o regime de baixa dose de andexanet alfa; enquanto, no grupo de terapia padrão, 85,5% receberam concentrado de complexo protrombínico. A eficácia de hemostasia ocorreu em 150/224 (67%) do grupo andexanet versus 121/228 (53.1%) do grupo controle [Diferença de % de 13,4; (IC95% 4,6─22,2), p = 0,003]. 

Já na avaliação de desfechos de segurança, a ocorrência de eventos trombóticos ocorreu em 27/263 (10,3%) do grupo andexanet ao comparar com 16/267 (5,6%) do grupo controle [Diferença de % de 4,6; (IC95% 0,1─9,2), p = 0,048]. Óbito ocorreu em 73 pacientes (27,8%) do grupo intervenção versus 68 (25,5%) do grupo controle [Diferença de % de 2,5; (IC95% -5─10,0), p = 0,51]. 

Comentários sobre o estudo com andexanet alfa

Nesse estudo, o andexanet alfa foi droga capaz de proporcionar controle hemostático de hemorragia intracerebral aguda em pacientes sob uso regular de inibidores fator Xa. Entre as formas de avaliação de controle hemostático, a redução da expansão do hematoma cerebral foi um dos critérios que mais apresentou impacto na diferença dos grupos intervenção e controle. Esse dado é interessante em virtude de apresentar associação com redução de morbimortalidade em estudos pregressos como o INTERACT1. No INTERACT1 trial, a expansão de 1 mL de hematoma cerebral apresentou associação com risco de 5% de óbito e dependência em 90 dias. 

Embora o andexanet alfa tenha reduzido o volume do hematoma cerebral, a sua administração apresentou mais associação de eventos trombóticos como AVC ao comparar com o grupo controle. 

Um grande desafio dos resultados desse ensaio clínico seria compreender como aplicar os resultados desse estudo. Afinal, o desfecho primário traçado se limitou a avaliar a redução de expansão do hematoma cerebral ao invés de contemplar se a intervenção investigada repercutiria no desfecho funcional desses participantes.