Alzheimer: mirtazapina é eficaz no tratamento de comportamentos agitados?

A agitação possui alta prevalência em pacientes com demências com impacto importante nas relações familiares e qualidade de vida. As abordagens de primeira linha no tratamento da agitação nessa população envolvem estratégias não farmacológicas. Os tratamentos farmacológicos, por sua vez, são utilizados como segunda linha pela evidência de tamanho de efeito pequeno (ou até ausência de eficácia de determinadas classes de drogas), além de problemas importantes relacionados a efeitos adversos.

Os antipsicóticos são emblemáticos nesse quesito, pois apesar de uso disseminado na prática clínica, associam-se a risco aumentado de eventos cerebrovasculares e mortalidade nessa população. Mesmo sendo alternativa de segunda linha, o tratamento farmacológico é necessário em proporção relevante dos casos, como por exemplo, quando há heteroagressividade importante ou sintomas psicóticos associados. Dessa forma, o estudo aprofundado dessas estratégias é essencial para guiar a prática e determinar alternativas com melhor perfil de eficácia e segurança. Publicado em 2021, o SYMBAD objetiva avaliar a efetividade da mirtazapina em comparação ao placebo no tratamento da agitação em pacientes com doença de Alzheimer.

Metodologia e população

Trata-se de um ensaio clínico randomizado (n=102 em cada grupo), duplo cego, com recrutamento em múltiplos centros no Reino Unido e acompanhamento de doze semanas. Foram incluídos pacientes refratários a medidas não farmacológicas, com diagnóstico de doença de Alzheimer provável ou possível pelos critérios da National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke—Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association e aqueles com pontuação de 45 ou mais no Cohen­Mansfield Agitation Inventory (CMAI). Foram excluídos aqueles já em uso de antipsicóticos ou antidepressivos, com condições clínicas graves, que não possuíam família ou cuidador ou com contraindicações absolutas de uso do fármaco. A dose alvo de mirtazapina foi de 45 mg com possibilidade de aumento (de 15 em 15 mg) a cada duas semanas. O desfecho primário envolveu avaliar a redução da agitação em doze semanas de tratamento através da pontuação do CMAI na comparação da mirtazapina com placebo.

O estudo foi planejado para realizar também a comparação do placebo e mirtazapina com a carbamazepina, porém por conta de problemas de recrutamento o braço da carbamazepina foi interrompido com 40 pacientes após análise de dados de tolerância e eficácia. Os dados referentes ao grupo da carbamazepina serão publicados separadamente segundo os autores.

Resultados e limitações

Em ambos os grupos ocorreu diminuição de dez pontos da pontuação média da CMAI em seis semanas, mantendo-se relativamente estável até doze semanas. Assim como o desfecho primário, a maior parte dos desfechos secundários não demonstrou benefício da mirtazapina com relação ao placebo.

Apesar do número total de efeitos adversos classificados como graves terem sido semelhantes entres os grupos, a mortalidade foi maior no grupo em uso da mirtazapina (sete mortes em comparação com uma morte no grupo placebo). Não há poder estatístico suficiente para atribuir o excesso de mortalidade à mirtazapina em vigência do acaso, porém trata-se de alerta importante.

Dentre as limitações, pode-se destacar o desbalanceamento na proporção de pacientes homens e mulheres entre os dois grupos, porém análises ajustadas não demonstraram diferenças nos resultados. Os autores destacam que a pouca representatividade de pacientes tratados na atenção primária pode impor certos limites na generalização dos resultados. Além disso, mesmo utilizando critérios amplos para o diagnóstico de doença de Alzheimer o resultado não é generalizável para outras etiologias de demência.

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Mensagem prática

• A mirtazapina não demonstrou benefício no tratamento da agitação em pacientes com doença de Alzheimer.
•  O estudo demonstrou risco potencial de aumento da mortalidade no grupo da mirtazapina.