A seleção de medicamentos anticonvulsivantes para o tratamento da epilepsia

O número de drogas antiepilépticas (DAE) disponíveis no mercado aumentou rapidamente nos últimos 30 anos, dando mais opções para iniciar o tratamento da epilepsia e tornando a seleção de medicamentos um processo muito mais complexo.

As principais diretrizes baseadas em evidências foram desenvolvidas durante este tempo, auxiliando os médicos e pacientes a fazerem escolhas de tratamento apropriadas na epilepsia recém-diagnosticada. Estas incluem diretrizes publicadas pela International League Against Epilepsy, American Academy of Neurology/American Epilepsy Society entre outros. Essas diretrizes baseiam-se nas melhores evidências disponíveis. No entanto, as diretrizes são limitadas pela falta de estudos comparativos de eficácia controlados para a maioria das DAEs.

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A figura abaixo mostra um resumo dessas diretrizes e opções de tratamento comuns, incluindo DAEs mais recentes.

A especificidade das escolhas das DEAs para o paciente pode estar relacionada:

• Ao perfil de efeitos colaterais;
• Ao potencial efeito benéfico ou adverso nas condições de comorbidade do paciente;
• Ao potencial para interações medicamentosas ou a falta delas;
• À facilidade de uso, como titulação e administração uma vez ao dia;
• A populações específicas de pacientes, como idosos, aqueles que planejam gravidez e pacientes com doença renal ou hepática.

Embora a maioria destas drogas tenham o potencial de causar efeitos colaterais do sistema nervoso central (SNC), como sonolência, fadiga e tontura, muitos têm potencial para efeitos colaterais específicos, que devem ser evitados em pacientes potencialmente vulneráveis.

Por exemplo:

1. Valproato pode causar ganho de peso, hiperandrogenemia, síndrome metabólica, exacerbação do diabetes, síndrome do ovário policístico, hepatite e pancreatite e, portanto, deve ser evitado em pacientes com essas condições ou predisposição para elas. Outros medicamentos que podem causar ganho de peso incluem gabapentina, pregabalina, vigabatrina e benzodiazepínicos. Um mecanismo comum dessas drogas que poderia explicar o ganho de peso é a potencialização da inibição GABAérgica por efeitos pré-sinápticos ou pós-sinápticos.
2. Fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, oxcarbazepina e lamotrigina têm potencial para reações alérgicas graves e devem ser evitados em pacientes que já tiveram.
3. Fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, valproato e zonisamida podem causar doença hepática. O valproato deve ser evitado em pacientes com comprometimento hepático e deve-se ter cuidado ao usar outros medicamentos nesses pacientes.
4. O topiramato e a zonisamida podem causar cálculos renais e, portanto, não são uma boa escolha em pacientes com histórico de cálculos renais.
5. Levetiracetam pode causar ou exacerbar depressão e ansiedade, e tanto ele quanto o perampanel podem causar irritabilidade, hostilidade e raiva e provavelmente devem ser evitados ou usados ​​com cautela em pacientes com doença psiquiátrica significativa.
6. A carbamazepina e seus derivados, oxcarbazepina e eslicarbazepina, podem causar hiponatremia, que é mais comum em idosos tratados com anti-hipertensivos, como diuréticos ou inibidores da enzima de conversão da angiotensina.
7. Os antigos medicamentos indutores de enzimas hepáticas — fenitoína, fenobarbital e carbamazepina — e também o tratamento de longo prazo com valproato podem contribuir para a osteoporose, particularmente em mulheres pós-menopausa ou pacientes restritos ao leito com epilepsia e encefalopatia grave, assim, devem ser evitados nesses pacientes.
8. Fenitoína, fenobarbital e carbamazepina também têm o potencial de causar hipoandrogenismo e hipossexualidade (em homens e mulheres).
9. O valproato e a lamotrigina podem causar ou exacerbar o tremor e, portanto, não são os medicamentos de escolha para pacientes com tremor essencial.
10. Valproato, fenobarbital e topiramato aumentam o risco de malformações congênitas maiores em bebês nascidos de pessoas com epilepsia e, portanto, devem ser evitados em pessoas que planejam engravidar ou que estão grávidas. Além disso, o valproato impacta negativamente o desenvolvimento neurocognitivo fetal, reduzindo o quociente de inteligência da criança e aumentando o risco de autismo. Por outro lado, lamotrigina e levetiracetam demonstraram não aumentar o risco de malformações congênitas importantes e são as DAEs de escolha para pessoas que planejam engravidar.

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O potencial para efeitos secundários também pode ser usado com vantagem onde esses efeitos podem ser benéficos.

Por exemplo:

1. Valproato e topiramato são tratamentos eficazes contra a enxaqueca e são usados ​​com dupla finalidade em pacientes com epilepsia e enxaqueca.
2. O valproato e a lamotrigina são eficazes na estabilização do humor e no tratamento do transtorno afetivo bipolar e da depressão, ambas morbidades comuns na epilepsia; carbamazepina e oxcarbazepina também são algumas vezes usadas off-label para estabilização do humor.
3. Pregabalina e clonazepam têm efeitos ansiolíticos e podem ser usados ​​para ansiedade comórbida.
4. Topiramato, zonisamida e felbamato podem causar perda de peso; o topiramato e a zonisamida podem ser usados ​​com benefícios em pacientes com epilepsia e obesidade.
5. Fenobarbital, gabapentina, pregabalina e perampanel têm efeitos sedativos, que podem ajudar na insônia, outra comorbidade comum da epilepsia.
6. Gabapentina, pregabalina, carbamazepina e oxcarbazepina podem ser eficazes na dor neuropatica. A carbamazepina e a oxcarbazepina são usadas para o tratamento da neuralgia do trigêmeo, a pregabalina é indicada para o tratamento da fibromialgia.
7. Carbamazepina, a gabapentina e a pregabalina são usadas para o tratamento da síndrome das pernas inquietas.
8. A primidona e o topiramato são tratamentos para o tremor essencial.

Para pacientes com doença renal, os medicamentos excretados por via renal devem ser usados ​​com cautela ou evitados. Estes incluem, entre outros, levetiracetam, lacosamida, gabapentina e pregabalina.

Em pacientes com doença hepática, é melhor evitar medicamentos metabolizados pelo fígado, como fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, valproato, clobazam e canabidiol.

E finalmente, as interações medicamentosas e a farmacocinética também são importantes na escolha da DAE. Isso pode ser uma escolha complicada, mas várias das novas drogas têm pouca ou nenhuma interação medicamento-medicamento e farmacocinética direta. Estes incluem levetiracetam, brivaracetam, lacosamida, gabapentina e pregabalina.

Referências bibliográficas:

• Löscher W, Klein P. The Pharmacology and Clinical Efcacy of Antiseizure Medications: From Bromide Salts to Cenobamate and Beyond. Review article. CNS Drugs. 2021;35:935–963. doi: 10.1007/s40263-021-00827-8